胡海岚团队基于LHb又一重大发现！

文摘 2024-11-14 00:02 湖南

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外侧缰核（LHb）与负面情绪的处理密切相关，尤其是与厌恶、焦虑和抑郁有关的情绪。激活LHb神经元可导致负面情绪的增加。LHb中神经元和星形胶质细胞涉及抑郁症的病因，但在抑郁症发作期间它们如何动态相互作用尚不清楚。

基于此，2024年11月3日浙江大学胡海岚教授研究团队在bioRxiv预印杂志发表“Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors”，揭示了外侧缰核中神经元-星形胶质细胞耦合介导抑郁样行为。

作者在自由活动的小鼠中进行多脑区钙信号记录发现，应激诱导了LHb中独特的双峰神经元反应和最快速的星形胶质细胞反应。LHb星形胶质细胞的钙信号需要α_1A-肾上腺素能受体，并且依赖于LHb和蓝斑核（LC）之间的神经网络。LHb星形胶质细胞介导了局部LHb神经元的第二次激活以及去甲肾上腺素（NE）的释放。激活或抑制LHb星形胶质细胞的钙信号分别促进或缓解了压力应激诱导的抑郁样行为。

图一足底电击压力在LHb星形胶质细胞中诱导最快速的钙响应

作者首先进行了多脑区光纤记录，记录了足底电击（FS）应激期间星形胶质细胞的钙活动。记录了总共6个已知对应激有反应的大脑区域，包括内侧前额叶皮质（mPFC）、海马（HPC）、外侧缰核（LHb）、外侧下丘（LH）、纹状体（STR）和基底外侧杏仁核（BLA）。在星形胶质细胞中表达GCaMP6f63记录其钙活动，每只动物同时记录三个大脑区域，虽然所有六个记录区域在对FS的反应中都显示出星形胶质细胞钙活动的增加，但LHb的信号比其他五个区域的信号更早达到峰值。FS诱发的LHb星形胶质细胞钙信号的峰值幅度也比其他五个脑区大。作者通过分析LHb峰值荧光水平，发现达到峰值的时间不依赖于峰值幅度，表明钙信号的动力学不受信号强度的影响，而是反映了内在的区域特性。因此， LHb星形胶质细胞对FS的反应最快速，表明它在处理与压力相关的信息中可能扮演独特角色。

图二足底电击应激在LHb神经元中诱导双相钙活动

作者接下来在上述六个脑区中通过CaMKIIα启动子表达GCaMP6s，并在神经元中进行了钙信号记录。LHb神经元编码厌恶信号，LHb神经元的钙信号在足底电击应激刺激下被强烈激活。有趣的是，LHb神经元中FS诱发的钙信号首先在0.9秒达到峰值，随后是第二阶段的激活，拐点在2.54秒。第一快速阶段和第二慢速阶段的平均半衰期分别是0.83秒和22.4秒。尽管第二阶段信号的峰值较小，但由于其衰减时间延长，其曲线下面积（AUC）是第一阶段的3.46倍，表明在第二阶段进入的钙离子更多。这种FS诱发的双峰神经元钙激活在其他五个脑区中没有观察到。为了更好地理解应激激活的神经元和星形胶质细胞钙活动在LHb中的关系，作者通过在神经元特异性hSyn启动子下表达jRGECO1a64和在GfaABC1D启动子下表达绿色GCaMP6f，同时记录了它们的活动。双色光纤光度记录显示FS触发了LHb神经元和星形胶质细胞的顺序激活，神经元信号在0.64秒达到峰值，星形胶质细胞信号在1.64秒达到峰值。同样值得注意的是，LHb星形胶质细胞信号在LHb神经元信号的第一和第二阶段之间达到峰值，这表明LHb星形胶质细胞可能受到第一阶段神经元激活的调节，并有助于第二阶段的神经元活动。

图三 LHb星形胶质细胞调控应激诱导的抑郁样行为

接下来，作者探索了LHb星形胶质细胞激活对应激行为反应的功能效应。首先通过在LHb表达GfaABC₁D-hM3Dq来激活LHb星形胶质细胞。当在第一次FS之前利用化学遗传学激活LHb星形胶质细胞，小鼠表现出抑郁样表型。与表达mCherry的对照组相比，LHb星形胶质细胞表达hM3Dq的小鼠在强迫游泳测试（FST）中不动时间更久，并在糖水偏好测试（SPT）中显示出较低的糖水偏好，表现出快感缺乏。接下来，作者测试了LHb星形胶质细胞活动是否对应激诱导的抑郁是必要的，在GfaABC₁D启动子下表达IP3R-shRNA来失活LHb星形胶质细胞。然后小鼠被暴露于一系列不可避免和不可预测的FS应激。行为测试结果表明，与表达对照shRNA的小鼠相比，使用IP3R2-shRNA抑制LHb星形胶质细胞显著改善了抑郁样表型。

总结

在记录的六个与应激相关的脑区（mPFC、HPC、LHb、LH、STR和BLA）中，作者发现LHb星形胶质细胞和神经元分别展现出最快速和独特的双相钙活动模式以响应应激，揭示了LHb神经元和星形胶质细胞之间的功能性双向信号传递。

应激首先激活LHb神经元，激活的LHb神经元进一步招募蓝斑去甲肾上腺素能（LC-NE）神经元，LC-NE神经元在LHb中释放NE，通过α1A肾上腺素受体（α1AAR）依赖的信号通路触发星形胶质细胞的钙活动。星形胶质细胞通过释放谷氨酸（Glu）和ATP/腺苷（Ado）等神经递质，促使LHb神经元的局部活动和NE释放进入第二阶段。通过这种正反馈环路和对全局基因表达的调控，LHb星形胶质细胞促进了应激诱导的抑郁样行为。

文章来源

https://doi.org/10.1101/2024.11.03.621722

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUxNzM2NTM2Mw==&mid=2247530282&idx=1&sn=169fb9e05deed3330cc2002d2e71e4cf

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