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作者：王志豪，长沙市口腔医院(湖南中医药大学口腔医学院)；邱若琼，湖南师范大学第一附属医院(湖南省人民医院)；谭劲，湖南中医药大学第一附属医院
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一种罕见的单克隆组织细胞肿瘤，在成人中的发病率约为1/百万～2/百万，可涉及多器官或系统，最常见的发病部位是骨骼，目前病因尚未明确，临床较为罕见，极易漏诊。本文报道1例累及双肺、下颌骨、右侧肩胛骨及L4椎体的成年患者，并结合国内外文献报道对该疾病的流行病学特点、临床特征、诊断、治疗进行讨论，旨在提高临床医师对该肿瘤的认识，减少漏诊。
1.病例报告
患者，男性，27岁，2022年8月1日因“发现双肺病变3月余，腰背部疼痛1月”就诊于湖南省人民医院呼吸二病区，患者近1月来自觉右侧肩背部及腰部牵扯样疼痛，持续性发作，劳累及活动后加重。既往史：患者2022年5月12日因“发现双侧下颌骨肿物1月余+胸部不适伴干咳15天”就诊于湖南省人民医院，入院后行口腔颌面部小肿物切除术+复杂牙拔除术+下颌骨去骨皮质术+颌骨病灶刮除术+病理活检。
活检结果提示：未发现LCH细胞。
影像学检查：曲面断层片示：双侧下颌骨体部可见类圆形大片低密度透射区，病损区边界较清晰，边缘粗糙，45牙缺失，32～36牙、42～44牙、46牙呈“悬浮征”，根尖可见吸收(图1)。胸部CT示：①双肺弥漫性间质性病变(图2)；②右侧肩胛骨外侧缘局限性骨质破坏(图3)。
腰椎CT示：L4椎体右后方及右侧附件区局限性骨质破坏(图4)。实验室检查：
2022年8月8日对患者行纤支镜下冷冻
图6免疫组化染色示(A－F)：CD1a(+)、CD207(+)、S－100(+)、CKpan(+)、CD68(+)、Ki67(+20%)(原始放大倍数×100)
处置：建议完善二次口腔活检，建议拔除32～36牙、42～44牙、46牙，患者拒绝。予以MA方案(
2.讨论
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的系统性疾病，旧称组织细胞增生症X，由HANDAR于1893年首次报道，由国际组织细胞学会于1985年正式统一命名为LCH。LCH以朗格汉斯细胞的恶性增殖为主要特征，BADALIAN－VERYG等研究发现，超半数LCH病例中可发现BRAF－V600E突变，但目前LCH病因仍尚未明确，可能是由于炎症刺激引起，也可能与遗传异常、免疫功能失调等原因有关。
ALLENCE等的调查研究显示：LCH最常发生于新生儿至15岁左右人群，在成人中的报道频率远低于儿童，约为1/百万～2/百万，本病案为中青年男性患者，较为少见。KOBAYASHIM等的研究表明，LCH可累及任何器官，最常见于骨骼、皮肤和垂体，约占病例总量的30%～50%，本病案患者受累肺部及下颌骨、肩胛骨、腰椎等三处骨组织转移，较为罕见。
在LCH患者中，根据受累器官的不同，可出现广泛的症状，这使LCH的诊断极易出现漏诊。LCH根据受累器官的数目可分为单系统LCH(SS－LCH)或多系统LCH(MS－LCH)，其中MS－LCH指存在2个或2个以上脏器受累，当LCH累及肝脏、脾脏、骨髓造血系统为高危型，本病案患者LCH累及肺以及下颌骨、肩胛骨、椎体等三处骨组织转移，根据以上标准，属MS－LCH。
根据HENTERJI等的回顾性研究，LCH患者可出现
本案中患者于5月行口腔病理活检，活检结果提示，免疫表型：CD1a(－)、CD207(－)、S－100(±)，故漏诊LCH，未予LCH对症处理和治疗，导致延误治疗近3个月。患者于8月行纤支镜下冷冻肺活检术(右下叶基底)，免疫组化提示：CD1a(+)、CD207(+)、S－100(+)，故可明确诊断为LCH。LCH的症状常具有非特异性，本案中患者LCH累及肺、下颌骨、肩胛骨、腰椎时，表现为胸部不适、干咳、颌骨溶解性破坏、口内流脓、牙齿松动、腰背部疼痛等症状，由于LCH本身的罕见性，应注意与
LCH的治疗方案应基于靶器官受累的数量，对于无任何其他器官累及的孤立性病变，建议采取局部手术或化疗的方式，而在多系统或单系统LCH合并多灶性骨病变时，建议采用局部+全身治疗的方式。CANTUMA等的研究表明，目前对于LCH患儿，长春花碱和强的松龙的联合治疗可作为标准选择，但成人LCH尚无全身治疗的标准方案。ALLENCE等的研究表明，甲氨蝶呤联合阿糖胞苷的成人治疗方案，能够在有限的治疗周期内使症状达到长期缓解，其治疗反应率为88%。
本案中患者予以口腔局部手术+甲氨蝶呤联合阿糖胞苷的全身化疗方案，定期化疗并对症治疗，两期化疗顺利完成后效果良好，患者全身症状改善，未出现消化道及血液学不良反应，但远期疗效有待进一步随访。根据ABLAO等的研究进展，MAPK通路抑制剂可能用于成人LCH治疗，但尚未成熟。根据美国组织细胞学会的一项研究表明，
LCH预后取决于靶器官受累数量及程度，MS－LCH相较于SS－LCH预后差，高危型MS－LCH预后最差，且不同个体之间的预后具有极大差异。针对本案诊治疗程及国内外文献报道，对防止LCH漏诊有以下提示意义：
①根据FAUSTINOISP等的回顾性研究，口腔曲面断层片提示颌骨大片低密度影，口腔溢脓，牙齿II°－III°松动或疼痛，牙周健康状况极差的患者，尤其是中青年患者，应当结合临床表现，考虑LCH的可能。建议在治疗过程中，对口内病灶行多位点、多层次、多次取材的口腔活检术，以避免漏诊LCH。本案中患者首次口腔活检结果呈阴性，考虑取材位置浅，标本局限，致假阴性。
②结节是肺LCH的重要病理学特征，结节、囊腔、纤维瘢痕也可同时存在。肺活检手段包括肺穿刺活检、支气管肺活检、支气管镜下冷冻肺活检等方式，本案患者胸部CT提示为弥漫性病变，并以囊腔样结构为其主要病理学特征，较为少见。针对本案患者情况，常规肺穿刺活检取材量过少，依据BAQIRM等的回顾性研究，经支气管肺活检的诊断率为17%～50%，经支气管镜下冷冻肺活检的诊断率达70%，后者能够有效提高活检准确率，以避免LCH的漏诊，避免延误治疗时机，因此本案采取支气管镜下冷冻肺活检术，其具有创伤性小、风险小、组织量大等优势。在临床工作中，建议临床医生根据LCH患者病理学及影像学表现，选择合适的活检手段。
③患者如先出现其他器官受累如肺、骨骼等，至相应科室治疗，临床经验不足的专科医生通常先入为主，倾向于诊断本科室相关疾病，未能对患者进行系统评估，从而忽略了不同临床症状之间的内在联系。本病案患者因胸部不适在我院呼吸二科就诊并确诊为LCH，转入血液科后因腰背部疼痛继续完善腰椎CT，提示L4椎体右后方及右侧附件区局限性骨质破坏，进一步明确诊断为LCH多系统受累(双肺、下颌骨、右侧肩胛骨、腰椎)。因此，当患者确诊LCH后，建议完善头部磁共振、胸腹部增强CT、浅表淋巴结彩超、全身
综上所述，囗腔颌骨组织的病变，同时伴有肺或全身其他部位骨组织的病变，临床上应考虑LCH的可能性，需尽快进行组织病理及免疫组化检查，为避免漏诊应采取合适的活检取材方法，并注意与其他疾病的鉴别诊断。LCH确诊后应完善相关全身检查以避免存在其他靶器官的漏诊，并基于全身脏器受累情况，采用合理治疗方案以获得更好的疗效和预后。
