在全球范围内，肺炎一直是危害人类健康的重大疾病之一，每年都有数以亿计的人受到其困扰，数百万人因此失去生命，尤其是呼吸道病毒可通过气溶胶和飞沫传染，极易造成集群感染，对人类健康和社会稳定构成严重威胁。
呼吸道病毒通过内吞作用进入细胞后，将在内质体中积聚并激活 NADPH 氧化酶 2（Nox2）产生大量活性氧（ROS），导致大量促炎细胞因子的产生，进而可能诱发急性呼吸窘迫综合征、严重心肌损伤和呼吸衰竭等严重并发症。
传统的肺炎治疗方法主要是对症治疗，比如使用激素和免疫调节剂，但这些药物往往伴有较大的毒性和副作用，治疗效果并不理想。而抗病毒药物的研发难度较大，对于一些新兴病毒，开发出有效的特异性药物耗时较长。因此，寻找一种新的、更有效的治疗策略迫在眉睫。
近日，天津医科大学/天津大学郑斌教授，清华大学基础医学院程功教授和天津中医药大学杨龙教授合作在 Nature Materials 杂志发表了题为“Inhalable nanocatalytic therapeutics for viral pneumonia”的研究论文。合作团队开发了一种可降解且生物相容性好的铈基单宁酸（CeTA）纳米酶，并将其与一种自组装肽结合，创建了一种鼻腔吸入制剂（CeTA-GGGKLVFF-tk-PEG，简称 CeTA-K1tkP），可以用于治疗病毒性肺炎。
图｜CeTA - K1tkP 纳米平台的自组装原理
研究人员首先通过利用具有 ROS 响应聚集功能的多肽 GGGKLVFF-tk-PEG，其中的硫缩酮（thioketal）连接体可以将叠氮修饰的 β-折叠肽和亲水性聚乙二醇（PEG）连接在一起，最终与修饰后的 CeTA 纳米酶通过点击化学反应获得自组装的 CeTA-K1tkP 纳米平台。在正常情况下，它会保持相对稳定的状态，但当进入炎症环境时，炎症环境中存在着大量的活性氧物质（ROS）能够触发 CeTA-K1tkP 纳米平台的自组装过程。硫缩酮连接体在 ROS 的作用下会发生断裂，随后，PEG 会被释放，而 β-折叠肽则开始发挥作用。β-折叠肽会在氢键的作用下相互结合，形成 β-折叠片层结构，进而使 CeTA 纳米酶开始自组装。这种自组装过程使得 CeTA - K1tkP 纳米平台能够在炎症部位形成特定的结构，并精准地清除炎症环境中过多的活性氧物质，有效减轻炎症反应。
为了验证 CeTA-K1tkP 的效果，研究人员进行了一系列体外实验。其中 CeTA 纳米酶表现出了优秀的酶活性，它能快速降低细胞内的 ROS 水平，保护细胞免受氧化损伤，同时，它还能显著减少炎症因子的产生，使炎症反应得到有效控制。
在小鼠模型实验中，CeTA-K1tkP 纳米平台更是展现出惊人的治疗潜力。在甲型流感病毒（Flu A）或仙台病毒（SeV）引发的肺炎模型中，病毒感染后的小鼠气管壁厚度明显增加，肺泡结构被破坏，肺泡壁毛细血管扩张，肺周围炎性细胞浸润明显增加。但是在纳米酶 CeTA-K1tkP 治疗后，过度氧化的环境显著改善，肺部炎症得到缓解。
图｜CeTA-K1tkP 可缓解炎症环境，减少组织损伤
实验结果显示，CeTA-K1tkP 可以在炎症组织中发生响应性聚集，使纳米酶有效地分解 ROS，ROS 水平出现明显下降，且衰减程度与 CeTA 浓度呈正相关。CeTA-K1tkP 显著降低了炎症因子的分泌，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等炎症因子的水平在 CeTA-K1tkP 处理后也明显下降，这表明在纳米酶 CeTA-K1tkP 治疗后，过度氧化的环境显著改善，肺部炎症得到缓解。此外，它还能促使巨噬细胞极化为促进愈合的 M2 表型，帮助身体更好地进行自我修复。
ITC 和分子对接实验结果表明，CeTA-K1tkP 能分别与甲型流感病毒的血凝素（HA）蛋白以及 SeV 的血凝素-神经氨酸酶（HN）蛋白结合，具有一定的病毒广谱中和作用，有效降低感染小鼠的肺部病毒载量。因此，CeTA-K1tkP 纳米平台为治疗以肺炎为代表的各种深部炎症提供了一种新的方案。
不仅如此，在病毒-细菌混合感染的肺炎模型中，CeTA-K1tkP 同样表现出色，它可以有效减轻细菌炎症，显著减少肺部炎症和组织损伤，为患者的康复创造有利条件。在确保治疗效果的同时，研究人员也高度关注 CeTA-K1tkP 纳米平台的安全性。他们通过对小鼠的肝肾功能进行全面检测，以及对组织切片进行细致的染色观察等实验，惊喜地发现该纳米平台不会对肝脏和肾脏造成明显的毒性，也不会引起其他组织的损伤，在治疗疾病的同时，最大限度地保护了患者的身体免受伤害。
总而言之，该研究中开发的自组装的纳米酶炎症反应平台（CeTA-K1tkP），通过在 ROS 大量产生的病理区域发生响应聚集，增强催化活性和清除超氧自由基的能力，从而对多种炎症性疾病具有了广谱治疗的潜力，可通过多种方式给药对 COVID-19、败血症、肠炎和关节炎等疾病表现出较好的应用前景，为肺炎及其他疾病的治疗提供了一种极具潜力的治疗策略。
参考文献：
1、https://www.nature.com/articles/s41563-024-02041-5
