随着近几十年来研究人员将纳米技术原理不断的整合到医学中，纳米医学的概念有了显著的发展，微小的纳米颗粒如精准制导的导弹，能够将药物精准地输送到体内的病灶部位，大大促进了靶向药物递送、成像和个体化治疗的进步。
目前，许多纳米药物已经被开发并应用于疾病治疗，特别是癌症治疗。但是，传统的纳米药物研发往往采用试错模式，像是在黑暗中摸索，效率低下且成本高昂。
理性策略的出现正推动着纳米药物的设计与发现迈向新的高度。理性策略包括高通量方法和计算机辅助技术等，可以依据科学原理和数据分析，使纳米药物的设计从盲目尝试转变为有针对性的探索。这不仅提高了纳米材料临床前发现流程的效率，更有助于提升纳米材料命中率和优化候选物。
以脂质纳米颗粒为例，离子化脂质作为核酸药物递送系统的关键成分，其化学性质的细微改变都会对生物功能产生深远影响。过去依靠人工试错来寻找理想的离子化脂质候选物，就像大海捞针，耗时费力且容易遗漏关键结构。理性策略的应用则为解决这些难题提供了有力的新途径。
近日，来自中国科学院上海药物研究所李亚平等人于 Nature Communications 期刊发表的“Rational strategies for improving the efficiency of design and discovery of nanomedicine”一文，研究人员综合了多种研究方法和成果，介绍了计算机辅助设计策略如何提高纳米药物设计和发现效率。
图｜利用理性策略提高纳米药物设计发现效率流程图
纳米粒子的多样化是定向设计的第一步，组合合成与计算机辅助虚拟筛选技术双管齐下，极大地丰富了纳米粒子的结构多样性，拓宽了其设计空间。
通过模块化设计和组合合成，能够从少量起始化学品高效构建大量结构各异的化合物，类似使用有限的积木搭建出千变万化的造型。温和高效的化学反应，如 Michael 加成、胺环氧化合物开环反应和点击反应等，可高通量合成纳米载体的构建模块。
例如，研究人员利用异氰酸酯介导的一锅反应构建了包含 1080 种脂质的三维组合合成库，结合微流控技术合成并评估了众多脂质纳米颗粒，筛选出的候选脂质体实现了 mRNA 的有效递送和免疫激活。此外，通过烷基化二氧磷杂环戊烷氧化物分子胺之间的开环反应，模块化合成了 572 种不同脂质，精确控制了脂质体的疏水尾部、两性离子数量和器官选择性，为纳米药物的精准设计奠定了基础。
在纳米医学研发过程中，提高筛选通量对于发现有效候选药物也至关重要。此前，DNA 或肽条形码技术的出现，为纳米药物筛选带来了新的方向。这一技术类似与给纳米颗粒或癌细胞贴上了“标签”，我们可以通过测序技术读取这些 “条形码”，从而知道纳米颗粒在体内的情况，比如它们去了哪里、有没有被细胞吸收等。然而目前，它的筛选策略在灵敏度、准确性和通量方面仍有待进一步提升。
人工智能模型的应用则有望解决这些问题。与传统基于物理的计算方法相比，人工智能模型在预测纳米药物性能、辅助高通量筛选和挖掘设计规则方面具有独特优势。它可以通过学习实验数据，为纳米药物的设计、筛选和优化提供精准指导，实现数据与模型之间的良性迭代优化。
比如在离子化脂质筛选中，机器学习模型利用初始脂质库数据进行训练，高效筛选出有效脂质，大大减少了湿实验中候选物的合成与评估工作量。定量构效关系模型可准确预测纳米颗粒自组装行为，决策树模型能够从众多药物中筛选出可形成特定纳米颗粒的药物，机器学习与实验的紧密结合为发现有效纳米药物开辟了新的路径。
深入理解纳米-生物相互作用是纳米药物优化设计的关键环节。以蛋白质冠为例，当纳米颗粒进入血液后，身体里的蛋白质会吸附在纳米颗粒表面，形成蛋白冠。它是纳米药物在静脉注射时面临的一道重要“关卡”，决定着纳米颗粒的运送、清除和分布，对治疗效果起着决定性作用。
此时，通过分子动力学模拟和分子对接等技术能够清晰揭示纳米颗粒与蛋白质之间的相互作用细节，而且利用机器学习算法，则可以通过预测蛋白质冠组成及纳米颗粒与细胞的相互作用，帮助研究人员更加快速的筛选出设计纳米药物时适合的候选蛋白质，从而提高药物的递送效率。
图｜通过预测纳米-生物作用，可提高纳米药物运送效率
总而言之，从拓展纳米材料设计空间到提升筛选通量，再到深入理解纳米-生物相互作用，这些理性策略将大大加速纳米药物的研发进程，提高药物递送的精准性和效率，引领纳米医学从传统的经验式设计走向更加精准、高效、智能的发展道路，在未来，也许我们会看到更多的疾病被纳米医学攻克，让我们期待着这些研究成果能够尽快从实验室走向临床，为患者带来实实在在的好处。
参考文献：
1、Shan, X., Cai, Y., Zhu, B. et al. Rational strategies for improving the efficiency of design and discovery of nanomedicines. Nat Commun 15, 9990 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54265-3
