在我们的身体里，一直有一个隐藏的 “时钟” 在持续运转——生物钟。它不仅影响着睡眠、饮食、代谢等众多生理过程，甚至还与情绪息息相关。比如，当冬季来临，白昼变短，有些人就会陷入莫名的情绪低落，出现冬季抑郁症。
冬季抑郁症，也称为季节性情感障碍（SAD），是一种在秋冬季节加重、春夏季节缓解的精神疾病，患者会感到情绪低落、睡眠增多、食欲改变等。尽管认为冬季抑郁症的发病与日照时间减少有关，但背后的具体生物机制尚未完全明确。
近日，华中科技大学的张珞颖教授团队在 Nature Metabolism 上发表的研究，揭示了生物钟基因变异与冬季抑郁症之间的联系。
张珞颖教授团队曾在研究中注意到一个特殊的家庭，当家族成员携带的昼夜节律基因 PERIOD3（PER3）存在遗传变异，导致两个氨基酸残基发生改变 ( PER3-P415A/H417R )，他们不仅表现出睡眠相位提前，还呈现出与冬季抑郁症高度相似的季节性情绪特征。这一发现引发了研究人员的进一步思考：这些基因变异是否真的是导致冬季抑郁症的罪魁祸首？如果是，它们又是如何影响情绪呢？
为了探究 PER3 基因变异在冬季抑郁症中的作用，研究团队开展了一系列巧妙的小鼠实验。他们通过细菌人工染色体技术，培育出携带野生型 PER3（PER3-WT）或突变型 PER3（PER3-P415A/H417R）的转基因小鼠。
将上述小鼠置于短光周期（4 小时光照 - 20 小时黑暗）条件下，研究人员发现，携带变异基因的雄性小鼠出现了类似冬季抑郁症的行为。在尾巴悬挂测试（TST）和强迫游泳测试（FST）中，这些小鼠的不动时间显著延长，这表明它们表现出更多的绝望行为，与冬季抑郁症患者的症状相似，这说明PER3 P415A/H417R 基因变异的确是引发冬季抑郁症的原因。
图 | PER3 P415A/H417R 突变小鼠表现出更加明显的绝望行为
然而，在正常光周期（12 小时光照-12 小时黑暗）下，突变小鼠仅在 TST 中表现出轻微的绝望行为，这说明基因变异的影响在短光周期下更为明显。此外，早期晨光治疗和使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI，可增强血清素能信号传导）可以缓解突变小鼠的绝望行为，这也提示我们这些小鼠的行为变化与冬季抑郁症患者的病理生理机制具有相似性。
那么，这种基因突变是如何影响情绪的呢？
成功建立 SAD 小鼠模型后，研究人员接下来探索了 PER3-P415A/H417R 导致冬季抑郁症的机制。SSRI 能有效缓解绝望样表型，这表明 PER3-P415A/H417R 动物可能存在血清素缺乏症。
因此，研究人员检查了色氨酸羟化酶 2 ( Tph2 ) 在背缝核 (DRN) 中的表达，背缝核是大脑中血清素能神经元的主要来源。他们发现在短光周期下 PER3-P415A/H417R 小鼠的 Tph2 转录选择性下调，但在正常光周期下没有。随后进行了基因拯救，以验证绝望样表型确实是由缺乏 Tph2 引起的。
之后，研究人员深入探究了这种 Tph2 下调与情绪变化之间的关联。
目前已经知道的是，血清素在调节情绪方面起着至关重要的作用，其水平的高低会直接影响个体的情绪状态。在 PER3 - P415A/H417R 小鼠中，短光周期下 Tph2 转录的下调意味着 5 - 羟色胺的合成受到了抑制，从而导致血清素能信号传递减弱。而血清素能信号传递的减弱很可能是引发小鼠出现绝望样行为，进而影响情绪表现为类似冬季抑郁样状态的重要因素之一。
图 | 在 PER3 变异小鼠中，血清素合成水平下降
从激素角度来看，除了血清素相关的变化，皮质酮水平的异常升高也在其中扮演了关键角色。在 PER3 - P415A/H417R 小鼠中，即使在短光周期下 ACTH（促肾上腺皮质激素）水平有所降低，但由于该基因突变使肾上腺对 ACTH 更为敏感，皮质酮仍会维持在较高水平。过高的皮质酮会对机体产生多种影响，其中就包括对神经递质系统的干扰。它可能进一步抑制血清素能神经元的活性，加剧了血清素缺乏的状况，从而使得情绪调节失衡更加严重。
综上所述，PER3 - P415A/H417R 这种基因突变通过影响血清素合成途径中的关键酶 Tph2 的转录，以及改变皮质酮的合成与调节机制，并且与光周期的季节性变化相互作用，共同影响了机体的神经递质系统和应激反应系统，进而对情绪产生了负面影响，导致了类似冬季抑郁样的行为表现。
总而言之，该研究通过揭示生物钟基因变异与冬季抑郁症之间的联系，帮助我们更好的理解季节性情感障碍的发病机制。
相信在未来，研究人员也可以基于该机制开发针对性的干预措施，令身体的应激反应系统重新稳定下来，或增强血清素等神经递质的功能，从而有效治疗这种“冬季抑郁症”。
