癫痫是一种神经系统疾病，表现为反复发作的癫痫样放电，会引起认知和心理障碍，且可能对药物治疗无效。获得性癫痫可引起脑损伤，如癫痫持续状态（SE）或创伤性损伤。在第一次癫痫发作后，部分病人会出现持续数月至数年的潜伏期，即慢性癫痫，而这个潜伏期也是治疗干预的重要窗口。
癫痫的发病机制尚不清楚，但前研究证明了初始 SE 的严重程度与长期预后直接相关。在过去的 30 年里，有超过 10 个随机临床试验试图解决创伤后癫痫发生，但没有一个有效。显然，需要新的策略来预防癫痫发生导致的持续后遗症。
复旦大学丁凤菲及团队近期的研究提出了胶状淋巴运输在脑液和溶质清除中的作用。淋巴流动是一种高度组织的脑血管系统周围的液体输送系统。星形胶质细胞终足上水通道蛋白 4（AQP4）的极化表达为液体流动提供中介，AQP4 的功能缺失会抑制脑淋巴液的流入和流出，从而抑制大脑中细胞外物质的清除。
由于 SE 与神经元谷氨酸和其他神经活性化合物的大量释放有关，这可能会影响淋巴清除，研究团队提出假设：增加淋巴清除可能会减轻获得性癫痫的严重程度。相关研究以“Enhancing glymphatic fluid transport by pan-adrenergic inhibition suppresses epileptogenesis in male mice”为题发表在Nature Communications。
首先，研究者在小鼠海马内注射红藻酸（KA）来触发 SE 状态，并记录注射后 3 天的行为和脑电图/肌电图信号，在此基础上定义一个典型的活跃的癫痫样活动期，作为癫痫动物模型，并证明泛肾上腺素能抑制可延迟和缩短 KA 诱导的癫痫持续状态。
图 | 海马内注射红藻酸（KA）来触发 SE 状态
随后在KA注射后的不同时间点给予肾上腺素能受体拮抗剂，结果显示泛肾上腺素能拮抗剂混合物（PPA 混合物：普萘洛尔、哌拉唑嗪和阿替美唑）在 KA 输注后的前 10 天显著降低了 KA 诱导的死亡率，且改善 KA 诱导的慢性癫痫的行为结果。早期3天的泛肾上腺素能抑制，有效地减少了 3 周或 2 个月后慢性阶段惊厥发作的次数。因此，3 天的泛肾上腺素能抑制可以减缓 SE 事件后的延迟性癫痫发生。
图 | 泛肾上腺素能抑制可改善 KA 诱导的慢性癫痫的行为结果
图 | 30 小时延迟的泛肾上腺素能抑制可以降低慢性癫痫模型中 SE 发作率
接下来，团队评估了 KA 术后 3 周给予 PPA 的药理作用。单剂量的 PPA 显著抑制了随后 6 小时内的惊厥发作次数，并延迟了第一次惊厥发作的发作，此外 PPA 在给药后 1-3 小时内显著抑制了发作间期峰值的频率。以上结果均说明在 KA 输注后 3 周应用单剂量 PPA 可暂时抑制慢性癫痫小鼠的自发性癫痫放电。
研究团队接下来证明了 PPA 注射抑制癫痫发生的机制，即泛肾上腺素能抑制会增强健康和癫痫小鼠的胶状淋巴内流。海马内灌注 KA 后立即给予 PPA 治疗，逆转了胶质淋巴内流的减少，结果提示了胶质淋巴运输与泛肾上腺素能之间的关系。
基于早期 3 天 PPA 治疗的 KA 小鼠癫痫发生和行为结果数据，研究人员接下来测试了早期 PPA 治疗是否也改善了慢性癫痫小鼠的胶质淋巴功能并研究其机制。在 KA 输注后 3 周，海马 CA1 区 AQP4 蛋白表达水平显著上调，多个脑区血管极化降低，结果显示早期 PPA 治疗增加了慢性癫痫期的胶状淋巴清除和部分正常化的 AQP4 血管极化。
最后，团队测试了胶状淋巴管流的结构性减少是否会恶化 KA 诱导的癫痫的结果。使用 Aqp4 敲除模型小鼠，该模型先前已被证明表现出胶状淋巴流动减少。与对照组相比，Aqp4 基因敲除小鼠表现出明显癫痫发作次数增加、癫痫发作持续时间延长，以及无癫痫发作天数减少等症状。
总的来说，研究团队证明了在 SE 急性期给小鼠使用泛肾上腺素能受体拮抗剂（PPA）通过增加胶质淋巴运输，对慢性癫痫其治疗作用，且水通道蛋白 AQP4 是介导该机制的关键蛋白。以上结果提供了新的靶点，为癫痫药物研发以及预后恢复提供了重要的理论支持。
参考链接：
1. Sun, Q., Peng, S., Xu, Q. et al. Enhancing glymphatic fluid transport by pan-adrenergic inhibition suppresses epileptogenesis in male mice. Nat Commun 15, 9600 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53430-y
