血液干细胞需要经过一系列复杂的代谢调控过程发育成为完全成熟的红细胞，而在镰状细胞病和 β- 地中海贫血患者中，这些代谢过程经常失调导致红细胞无法顺利发育成熟，从而导致疾病。
近日，来自圣犹达儿童研究医院的科学家们首次发现了一条氨基酸谷氨酰胺调控红细胞发育的通路，揭示了调节谷氨酰胺代谢是常见红细胞疾病的潜在治疗途径。
谷氨酰胺合成酶（GS）是进化过程中最古老的功能基因之一，在红细胞成熟过程中被激活，并降解血红素生物合成产生的有毒铵。小鼠红细胞前体中 GS 的缺失会导致铵的积累和氧化应激，影响红细胞的成熟和贫血后的恢复，而增强 GS 活性可减轻代谢和病理缺陷。这条通路失调造成的病理变化与 β- 地中海贫血症患者的临床表现一致，提示新的干预靶点。
此外，谷氨酰胺丰度可以作为评估治疗效果的工具。以上相关研究结果以“A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis”为题目发表在 Science 上。
研究人员证明了谷氨酰胺的合成是红细胞成熟所必需的。研究人员设计了一种 GS 基因敲除小鼠，研究结果显示 GS 缺乏显著影响红细胞分化，并且 GS 激活在支持谷氨酰胺合成和红细胞成熟中起关键作用。药物诱导小鼠急性贫血后，GS 缺乏小鼠的红细胞恢复速度减慢，也证明了谷氨酰胺合成与红细胞成熟密不可分。
图 | 谷氨酰胺合成酶的失活会损害红细胞的成熟
接下来研究团队重点探究了 β- 地中海贫血患者谷氨酰胺代谢的改变，代谢组学显示 β- 地中海贫血红细胞的代谢改变与缺乏 GS 的红细胞相似，表明谷氨酰胺合成受损与 GS 缺乏相一致。
图 | β- 地中海贫血患者的谷氨酰胺代谢缺陷
研究人员发现，虽然谷氨酰胺在早期红细胞成熟过程中作为一种能量来源被分解，但在发育后期，红细胞反而开始产生谷氨酰胺合成酶，上调谷氨酰胺水平。血红素是血红蛋白的主要成分，血红蛋白是红细胞中携带氧气的蛋白质。红细胞的成熟依赖于血红素的产生，但如果不清除血红素产生的副产物铵，就会进一步导致氧化应激。研究人员证明了发育末期红细胞通过谷氨酸和铵结合产生谷氨酰胺来促进铵的去除。
图 | 活化的 GS 可以去除血红素生物合成产生的铵
研究团队还尝试对 β- 地中海贫血患者进行治疗。结果显示补充抗氧化剂可以改善 β- 地中海贫血小患者的血液学指标和红细胞功能，这与之前在小鼠身上得到的数据一致。研究者继续评估增强 GS 表达是否可能改善有缺陷的谷氨酰胺代谢和改善无效的红细胞生成，得到了与之前相同的结果。此外，谷氨酰胺也被用来缓解镰状细胞病的症状，但这种药物如何起作用也同样存在争议。研究结果表明，L- 谷氨酰胺补充剂的功效可能是通过修复谷氨酰胺合成酶的破坏而产生的。除了对治疗红细胞疾病的直接影响外，研究结果表明，谷氨酰胺与谷氨酸比值等代谢特征还可以用作许多其他疾病的生物标志物。
图 | 增强谷氨酰胺的合成可改善无效的红细胞生成
综上所述，该团队的研究首次揭示了谷氨酰胺针对红细胞病变疾病的治疗机制，阐明了在 β- 地中海贫血中观察到的代谢异常现象。另外团队发现监测谷氨酰胺和谷氨酸丰度或 Q-E 比值有助于评估红细胞成熟或评估相关药物的治疗效果。以上结果为临床上红细胞相关疾病的治疗提供了新的治疗方法和靶点，并提供了一条快捷准确的评估和检测通路。
