本文刊于：中华内科杂志, 2024,63(03)：230-257.
作者：中国医药教育协会真菌病专业委员会
通讯作者：王睿,Email：wangrui301@vip.sina.com;黄晓军,Email：huangxiaojun@bjmu.edu.cn;俞云松,Email：yvys119@163.com;王明贵,Email：mgwang@fudan.edu.cn;李若瑜,Email：mycolab@126.com;徐英春,Email：xycpumch@139.com
引用本文:中国医药教育协会真菌病专业委员会. 两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识（2024版）[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(3): 230-257. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20231122-00332.
两性霉素B（amphotericin B，AmB）是由结节链霉菌产生的、具有广谱强效特点的多烯类抗真菌药物。AmB通过结合真菌细胞膜麦角固醇形成孔隙和通道，以及对细胞膜的脂质过氧化损伤双重机制导致真菌细胞死亡，发挥杀真菌作用。两性霉素B脱氧胆酸盐（amphotericin B deoxycholate，AmB-D）1959年获批上市至今60余年，在治疗侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）中疗效确切。但由于AmB-D治疗窗窄，治疗剂量下便可出现肾毒性、电解质紊乱、输液相关不良反应等，使临床应用受到一定限制。
为了减轻不良反应，更好地发挥AmB的临床疗效，国内外在20世纪90年代先后研发了3种AmB脂质剂型，包括两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，L-AmB）、两性霉素B胶状分散体（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD；也称为两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物）和两性霉素B脂质复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）。
AmB脂质剂型与AmB-D的药学特点有什么区别，在各种IFD的治疗中应如何选择和使用AmB的不同剂型，是临床医师和临床药师都比较困惑和关注的问题。鉴于此，中国医药教育协会真菌病专业委员会组织国内著名的临床药学、微生物学、血液病学、呼吸病学、重症医学、感染病学、儿科学、老年医学等临床医学和循证医学多学科专家协作，共同制订了《两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识（2024版）》。
本共识参考国内外相关指南和循证医学证据，结合多学科专家临床经验，旨在阐明AmB不同剂型在药剂学、临床药理学、不良反应及在各类IFD和特殊人群中临床应用等方面不同特点，从而促进AmB不同剂型在防治IFD中的临床正确决策与规范合理应用。
一、AmB不同剂型的药学特点
AmB含有一个38元环，该环同时含有疏水的共轭双键链（庚烯）与亲水的多羟基化链，一个霉胺残基与大环相连而形成侧链 ［ 1 ］ 。AmB最初制备成脱氧胆酸盐（AmB-D）静脉剂型，也称为普通AmB。但因AmB-D存在肾毒性、输液相关反应等突出的不良反应问题使其临床应用受限。而后毒性更低、耐受性更好的3种AmB脂质剂型陆续进入临床（ 表1 ） ［ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ］ ，并成为更优先的选择。目前除ABLC以外，其余两种脂质剂型均已在我国上市。不同AmB剂型的微观结构和粒径大小有着显著的不同，使其体内过程也具有较大的差异，进而影响其药动学参数、不良反应特点和患者耐受性，在真菌治疗相关指南的推荐级别也有所不同，在治疗选择时需要特别关注，以保证药物治疗的疗效和安全性。
二、AmB体外抗菌活性
AmB是广谱抗真菌药物，对临床大多数致病真菌具有体外抗真菌活性 ［ 1 ］ ，包括念珠菌属、隐球菌属、毛孢子菌属、曲霉属、毛霉目、组织胞浆菌属、球孢子菌属、副球孢子菌属、孢子丝菌属中的大多数菌种，以及马尔尼菲篮状菌、皮炎芽生菌等。其中个别菌种对AmB天然耐药或耐药变异率较高，包括葡萄牙念珠菌、解脂念珠菌、希木龙念珠菌复合体、土曲霉、尖端赛多孢霉、多育节荚孢霉等，黄曲霉的AmB最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentrations，MICs）也较高。耳念珠菌在国际上通常认为对AmB耐药，但我国报道的菌株多数仍较为敏感 ［ 9 ］ 。部分种属对AmB的敏感性存在差异或处于中介，如镰刀菌属、拟青霉属、孢子丝菌属、暗色真菌（外瓶霉属、离蠕孢属、枝孢瓶霉属、着色霉属）等。此外，AmB也对利什曼原虫有活性。AmB与其他抗真菌药物对临床常见致病真菌的抗真菌谱及体外抗真菌活性比较见 图1 ［ 1 ， 10 ］ 。
图1 两性霉素B与其他抗真菌药物体外抗真菌活性对比 ［ 1 ， 10 ］
AmB的作用机制包括与真菌细胞膜的麦角固醇结合，形成微孔通道，使通透性增加、细胞内重要物质外漏；通过氧化反应使细胞膜脂质过氧化，引起真菌细胞氧化性损伤，上述双重机制可导致真菌细胞死亡，发挥杀菌作用。AmB治疗过程中产生的获得性耐药非常少见，AmB耐药通常是由于真菌细胞膜中麦角固醇数量减少或靶位脂质的改变，导致真菌与AmB的结合下降 ［ 1 ］ 。此外，氧化、生物膜、几丁质和葡聚糖等细胞壁成分改变等也与其耐药性相关。
在AmB抗菌药物敏感性试验标准方面，美国临床与实验室标准化研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）仅提供了该药对部分真菌的流行病学界值 ［ 11 ］ ，尚未建立临床折点，而欧洲药物敏感性试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）则建立了其对部分真菌的临床折点和流行病学界值 ［ 12 ］ （ 表2 ）。按照CLSI标准，中国医院侵袭性真菌病监测网（China Hospital Invasive Fungal Surveillance NET，CHIF-NET）2019年报道引起侵袭性感染的白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌复合体和季也蒙念珠菌中AmB野生型占93.4%~97.5%，近平滑念珠菌复合体和克柔念珠菌中AmB野生型则分别占89.3%和85.7%。全国真菌病监测网2020年真菌病原学回顾性监测数据显示，临床分离烟曲霉和黑曲霉对AmB比较敏感，抑制50%菌株生长的最低药物浓度（MIC 50）分别为1.0 mg/L和0.5 mg/L、抑制90%菌株生长的最低药物浓度（MIC 90）均为2.0 mg/L，黄曲霉部分菌株对AmB较为耐药，MIC 50为2.0 mg/L、MIC 90为16.0 mg/L ［ 13 ］ 。
三、AmB不同剂型的药代动力学特性及治疗药物监测
1. AmB不同剂型药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征比较：AmB水溶性差，普通剂型通过与脱氧胆酸盐形成胶束增加溶解度。AmB脂质剂型中ABLC和ABCD分子较大，进入体内后迅速被单核吞噬细胞系统摄取，因此血药浓度较低。而L-AmB分子中AmB与脂质体稳定结合，体积较小且带负电，被吞噬摄取少，因此血药浓度高于其他剂型。AmB-D用药1周后约20%~40%随尿和粪排出，脂质剂型在肾脏和肺组织中浓度较低，但ABLC在肺中也有较高的浓度 ［ 3 ］ 。脂质剂型在尿液中游离药物浓度低，排泄较慢，提示其一般不适用于尿路感染的治疗。临床前数据显示AmB-D和L-AmB在脑组织中均可达有效抗念珠菌感染浓度 ［ 4 ］ ，ABCD和L-AmB在人体脑组织浓度较接近 ［ 14 ］ 。AmB在体内代谢很少，尚未发现代谢产物，其在尿液、粪便和胆汁等以原形排出。 表3 和 表4 总结了不同AmB剂型的PK参数和组织浓度水平 ［ 3 ， 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ］ ，临床应用时需关注不同剂型的差异，选择合适的剂型和剂量，以获得最佳疗效和安全性。
2. AmB不同剂型的药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特征：AmB为浓度依赖性抗生素，反映其疗效的相关PK/PD指数为峰浓度（C max）/MIC比值或血药浓度-时间曲线下面积（AUC）/MIC比值，由于不同剂型的PK特征差异大，采用PK/PD评价给药方案时，应充分考虑PK/PD靶值的合理性，不同剂型的PK/PD靶值不能直接互相参考。AmB的PK/PD靶值数据仍十分有限，多为动物模型获得，AmB-D的PK/PD靶值为C max/MIC比值4~10或24 h血药浓度-时间曲线下面积（AUC 0-24）/MIC比值>100，尚待深入临床研究 ［ 16 ， 24 , 25 , 26 ］ 。
3. AmB不同剂型的治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）：由于AmB不同剂型间PK特征存在较大差异，PK/PD靶值也尚未明确 ［ 27 ］ ，目前，欧美国家多项指南尚未推荐对AmB进行TDM。但由于AmB治疗窗比较窄，又呈现显著的非线性PK特征 ［ 28 ］ 以及特殊人群PK特征的变化等原因 ［ 29 ］ ，针对AmB不同剂型临床应用血药浓度监测仍有研究的必要。
目前，对人体内AmB-D和L-AmB两种剂型药物浓度检测方法主要以高效液相色谱法（HPLC）和液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）为主。目标检测物均是血清或血浆中活性药物成分AmB，AmB具有很高的血浆蛋白结合率（95%~99%） ［ 2 ］ 。AmB-D给药后，体内存在游离型（ fAmB）和暂时失活的蛋白结合型（ pAmB），通过测定样本中总AmB的血药浓度即可推测体内暴露量。L-AmB给药后，除上述2种体内的存在形式外，大部分仍以脂质体包裹型即L-AmB状态存在。如采用常规前处理方法，脂质体易被破坏，会导致L-AmB释放AmB，干扰实际体内AmB的测定。因此，可利用极性不同的特点，采用固相萃取柱和不同洗脱液先将极性较大的L-AmB洗脱，再将 fAmB和 pAmB洗脱，随后分别测定这两部分中AmB的量，推算出体内实际的L-AmB和非脂质体包裹AmB（ fFAmB+ pAmB）的浓度 ［ 30 ］ 。AmB作为浓度依赖性抗感染药物，通常认为C max/MIC与其临床结局相关性最高，因此TDM时选择测定C max，但C max/MIC界值在动物和人体研究差别很大（3.8~40.2） ［ 31 ］ 。
3种AmB脂质剂型的结构不同导致体内的分布代谢存在很大差异。ABLC和ABCD分子较大，易被单核巨噬细胞系统吞噬，因此体循环中药物浓度很低。而L-AmB分子较小，不易被吞噬，更有可能保留在体循环中。但L-AmB中AmB的释放是非自发过程，往往是在与真菌细胞膜中的麦角固醇结合时才会发生，因此血浆和组织中AmB的量仍然很少，需要整体考虑L-AmB等体内存在形式。目前尚需进一步研究AmB不同剂型的不同成分暴露量与临床疗效的关系，并建议TDM探索性研究用于毒性监测和治疗方案优化。
四、AmB不同剂型适应证及静脉用药用法用量
AmB不同剂型的适应证及静脉用药的用法用量不尽相同 ［ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ］ （ 表5 ）。
五、AmB不同剂型局部应用
如果静脉给药难以达到局部有效药物浓度，或因耐药真菌感染需要更高的局部药物浓度，或患者难以耐受足量静脉给药时，AmB-D及AmB脂质剂型局部给药可一定程度上作为静脉治疗的补充。AmB-D及AmB脂质剂型局部给药方式包括雾化、局部注射、局部冲洗等，但在临床应用时应审慎评估其必要性和安全性，不宜将局部用药作为常规给药途径。
（一）AmB不同剂型局部应用方法
1.下呼吸道局部用药：（1）可联合静脉给药用于下呼吸道局部给药的AmB剂型包括AmB-D、L-AmB（AmBisome）或ABLC。基于现有的临床研究数据，对于难治性下呼吸道侵袭性曲霉、毛霉、念珠菌或隐球菌病，建议采用雾化吸入或经支气管镜注射给药 ［ 34 ， 40 , 41 , 42 ］ 。经支气管镜注射常用于肺部空洞、实变、支气管胸膜瘘合并IFD等治疗。（2）雾化吸入或经支气管镜注射前建议先行治疗前诱导，推荐AmB-D雾化诱导剂量为5 mg/次，以10 ml注射用水溶解，10~20 min吸入，每日2次，持续1~3 d，后续治疗剂量可根据病情严重程度逐渐增加至12.5 mg/次，每日2次，并根据患者情况延长治疗时间；经支气管镜实施喷注等局部用药时，建议每个病灶靶点AmB-D的剂量为2.5~5 mg，单日总剂量不超过15~20 mg。（3）ABLC或L-AmB（AmBisome）多采用25 mg/次，每日1次至每周1次的方案进行雾化吸入或支气管镜注射治疗。（4）对于未合并出血的慢性肺曲霉病患者，也可考虑通过支气管镜下经皮穿刺或导管置入曲霉球腔内灌注AmB-D（50 mg溶于20 ml 5%葡萄糖溶液中）治疗 ［ 43 ］ 。（5）对于肺移植后出现吻合口气管支气管念珠菌感染的患者，也可采取L-AmB（AmBisome）25 mg雾化吸入，每周3次治疗 ［ 44 ］ 。对于肺移植受者和造血干细胞移植患者肺部曲霉与毛霉病推荐AmB-D雾化吸入或支气管镜内喷注治疗 ［ 41 ， 45 , 46 , 47 ］ 。
2.中枢神经系统局部用药：（1）一般对于经足量抗隐球菌全身治疗效果较差、肾功能不全不能耐受足量全身静脉给药的难治性中枢神经系统隐球菌病患者，可试行采用AmB-D通过侧脑室引流管、腰大池引流管或腰穿鞘内给药治疗。AmB-D首次0.05~0.1 mg，以后渐增至每次0.5 mg，单次最大量不超过1 mg，每周给药2~3次，总量15 mg左右，注射前以脑脊液5~30 ml反复稀释，并缓慢注入（约30 min）。有小样本回顾性报道，对于获得性免疫缺陷综合征（AIDS）合并真菌感染患者，可选L-AmB（AmBisome）10 mg/d，以3 ml 5%葡萄糖注射液溶解，最多7 d鞘内给药 ［ 48 ］ 。鞘内注射时宜与小剂量地塞米松1~2 mg或氢化可的松25 mg同时给予，边缓慢回抽边缓慢注入（>30 min，利用脑脊液反复稀释药液），以减少不良反应。对于中枢神经系统念珠菌感染且不能移除脑室内装置的患者，可通过该装置进行脑室内AmB-D给药，剂量范围为0.01~0.5 mg/次，注射前以5%葡萄糖注射液2 ml溶解 ［ 33 ］ 。（2）对于儿童患者，AmB-D鞘内注射推荐剂量为0.01~0.5 mg/次，频次为每周1次至每日1次，从低剂量开始，逐渐加量至患者出现不耐受 ［ 49 ］ 。（3）由于可能存在局部刺激反应，鞘内或脑室内应用AmB务必慎重，要根据临床情况及时评估合适的剂量与给药频次。然而，美国感染性疾病学会（IDSA）2016年指南不建议对中枢神经系统曲霉感染采用AmB进行局部治疗 ［ 45 ］ 。
3.其他部位局部用药：（1）对曲霉、念珠菌引起的伴玻璃体炎或黄斑受累的内源性眼内炎，在全身治疗基础上，可采用AmB-D 5~10 μg溶于0.1 ml无菌注射用水眼内注射，每3~4天1次；或0.5~1 μg/ml滴眼，每3~4小时1次。（2）对唑类耐药菌株引起的难治性膀胱炎或术后有肾盂造瘘管患者，可采用经灭菌注射用水稀释后的AmB-D溶液（50 mg/L）每日造瘘管或膀胱冲洗的方式治疗 ［ 34 ， 45 ］ 。
（二）AmB不同剂型局部应用不良反应的防治
1.AmB及其脂质剂型经气道给药常见不良反应包括发热、咳嗽、咳痰、胸痛、恶心、呕吐、味觉异常、过敏、气道痉挛或其他变态反应等，降低雾化吸入强度、延长雾化吸入时间、稀释雾化吸入溶液浓度、给予雾化气溶吸入AmB-D（5 mg/次，每日2次，1~3 d）作为支气管镜注药前的诱导等，可减少不良反应的发生，一旦发生过敏或气道痉挛等反应，应停止雾化给药操作 ［ 34 ， 41 ， 46 ］ 。
2.鞘内或脑室内注射AmB-D或L-AmB（AmBisome）的常见不良反应为化学性脑膜炎，主要表现为头痛、恶心、呕吐等。随剂量和疗程增长，也可见排便困难、蛛网膜黏连、休克等较严重不良反应发生，建议以小剂量起始，延长推注时间以降低发生风险。鞘内注射液的药物浓度不可高于25 mg/100 ml，pH值应在4.2以上，药物每1 mg含内毒素量要小于0.9 EU ［ 32 ， 50 ］ 。
六、AmB不同剂型的不良反应及药物相互作用
（一）AmB不同剂型不良反应及预防措施
1.肾毒性：AmB直接作用于肾小管改变膜通透性，以及引起肾血管收缩，导致肾血流量和肾小球滤过率下降，从而引起肾毒性 ［ 51 ］ 。应用AmB-D患者26.1%~33.8%会导致肾损伤 ［ 34 ］ 。一项荟萃分析显示，AmB-D、ABLC、ABCD、L-AmB引起血肌酐升高2倍的发生率及其95% CI分别为33.2%（30.8%~36.0%）、16.5%（14.8%~18.3%）、21.1%（17.2%~26.2%）、14.6%（12.4%~17.5%） ［ 52 ］ 。肾毒性发生呈剂量依赖性。临床随机对照试验（RCT）研究发现，L-AmB的肾毒性低于AmB-D（分别为19%和34%） ［ 53 ］ 和ABLC（分别为14.8%和42.3%） ［ 54 ］ 。预防肾损害的措施包括肾功能不全患者依据肌酐清除率减少AmB剂量、延长静脉输注时间（<0.08 mg·kg -1·h -1）、避免同时使用具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、糖肽类、多黏菌素类、强利尿剂等）、水化及盐饱和法。《热病：桑福德抗微生物治疗指南2023》（第53版） ［ 10 ］ 建议如果用药前低钠血症者允许盐负荷纠正血钠，可于AmB给药前1天开始水化，以生理盐水10~15 ml/kg体重静脉滴注或给药前60 min口服补液盐1 L，肾小球滤过率下降得到改善。
2.药物输液相关不良反应：AmB输液过程中可引起寒战、发热、恶心、呕吐、头痛等不良反应。荟萃分析显示，AmB-D、ABLC、ABCD、L-AmB引起发热的发生率及其95% CI分别为34.2%（32.9%~36.4%）、31.1%（27.3%~35.7%）、37.4%（34.3%~40.3%）、11.2%（9.9%~13.4%） ［ 52 ］ 。RCT研究发现，L-AmB引起发热、寒战等输液相关不良反应的发生率均低于AmB-D ［ 53 ］ 和ABLC ［ 54 ］ 。AmB可被Toll样受体2和单核细胞表面的跨膜信号蛋白CD14识别而诱导促炎细胞因子分泌，引发输液相关不良反应。ABCD因与AmB-D相似的炎症因子上调的趋势，导致ABCD的输液相关反应发生率与AmB-D相似或更高 ［ 55 , 56 ］ 。预防输液相关不良反应的措施包括输注前可使用对乙酰氨基酚、抗组胺药或糖皮质激素等，延长输注时间及用药初期加强监控。有文献表明使用ABCD同时给糖皮质激素预处理的患者，随用药天数增多，输液相关不良反应发生率明显降低 ［ 57 ］ 。
3.低钾血症：AmB与肾小管集合管细胞的结合导致滤过裂孔增大，钾排出增加，形成低血钾。RCT研究发现，L-AmB的低钾血症发生率低于AmB-D（分别为6.7%和11.6%） ［ 53 ］ 和ABLC（分别为22.4%和37.2%） ［ 54 ］ 。治疗期间应密切监测血钾浓度变化，推荐在密切监测血钾水平时，如发现有血钾降低趋势应更加积极补钾，非紧急情况首选口服补钾。
4.贫血：AmB的血液学毒性主要为贫血和血小板减少。贫血的机制可能为AmB通过抑制促红细胞生成素的产生从而抑制红细胞生成，发生率在24%~75% ［ 51 ］ 。回顾性研究发现，L-AmB引起严重贫血及血红蛋白降低的发生率低于AmB-D和ABLC ［ 58 ］ 。
5.肝损害：AmB治疗期间可引起肝损害 ［ 51 , 52 ］ 。AmB-D在肝病患者避免应用，在严重肝病的患者禁用 ［ 32 ］ 。对于肝功能不全的IFD患者，可首选L-AmB，但注意监测肝功能 ［ 59 ］ 。
6.心脏毒性：AmB有引起严重心律失常、扩张型心肌病、房室传导阻滞，甚至心脏骤停的个案报道 ［ 34 ， 60 , 61 ］ 。AmB所致的电解质紊乱，如低血钾也可导致心律失常的发生。必要时应监测血清电解质和心功能。
（二）AmB不同剂型与其他药物相互作用
AmB通常不被代谢而以原形被清除，对药物代谢酶、转运体也没有影响，无代谢酶、转运体介导的药物相互作用。联合用药时主要关注同类药物不良反应的叠加。
1.肾毒性药物：联合应用其他肾毒性药物（例如环孢素、氨基糖苷类、多黏菌素类和戊烷脒）可能增加某些患者出现药物诱发的肾毒性，建议尽量避免联合应用其他肾毒性药物，必须联用时应定期监测肾功能。
2.糖皮质激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）和利尿剂：联合应用糖皮质激素、ACTH和利尿剂（噻嗪类）时可能加重低钾血症，增加患者发生心律失常和心功能障碍的风险。必要时应监测血清电解质和心功能。
3.洋地黄糖苷：AmB诱发的低钾血症可能加重洋地黄毒性，合用时应密切监测血清钾水平。
4.骨骼肌松弛药：AmB诱发的低钾血症可能增强骨骼肌松弛药（例如筒箭毒碱）的箭毒样效应，合用时应密切监测血清钾水平和箭毒样反应。
5.抗肿瘤药：与抗肿瘤药合用时有增加肾毒性、支气管痉挛和低血压的可能，应谨慎合用。
一、曲霉病
曲霉病常见致病曲霉有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和构巢曲霉等。侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）常见部位为肺，可播散至眼、中枢神经系统等器官。L-AmB、ABLC和ABCD可作为IA（土曲霉与黄曲霉感染除外）初始治疗和挽救治疗的备选药物；L-AmB或AmB-D可作为三唑类药物耐药、治疗失败或不能耐受且病情进展的慢性肺曲霉病挽救治疗的备选药物。
问题1：哪些IA患者应优先选择L-AmB（AmBisome）进行初始治疗
推荐意见1：在使用三唑类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往发生过唑类耐药曲霉感染或定植患者、存在与唑类药物相关的严重药物间相互作用、肝功能不全、年龄<2岁的婴幼儿患者等情况下，初始治疗可优选L-AmB
问题2：L-AmB（AmBisome）如何合理用于IA的治疗
推荐意见2：伏立康唑、艾沙康唑和泊沙康唑（针剂或片剂）是IA患者的初始治疗首选药物；L-AmB可作为IA初始治疗的备选药物，但对于中枢神经系统IA，伏立康唑、艾沙康唑或L-AmB均为初始治疗的首选药物。三唑类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往有唑类耐药曲霉感染或定植、存在与唑类药物相关的严重药物间相互作用、肝功能不全、患者年龄<2岁的等情况，初始治疗可优先选择L-AmB（AmBisome）。三唑类药物或棘白菌素类药物治疗失败或不耐受的IA患者，可选择L-AmB（AmBisome）进行挽救性治疗。推荐剂量为3~5 mg·kg -1·d -1，疗程至少6~12周，具体疗程需根据患者IA临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及患者免疫抑制状态的改善情况等因素决定
问题3：ABLC和ABCD如何用于IA的治疗
推荐意见3：ABLC 5 mg·kg -1·d -1和ABCD 3~4 mg·kg -1·d -1可作为IA患者初始治疗的备选药物。疗程同推荐意见2
问题4：AmB-D如何用于IA的治疗
推荐意见4：基于肾毒性等安全性问题，不建议将AmB-D作为IA患者的常规用药，仅在无其他可替代药物情况下考虑使用
问题5：哪些曲霉导致的感染不宜使用AmB治疗
推荐意见5：土曲霉与黄曲霉多对AmB耐药，土曲霉与黄曲霉感染建议优先选择具有抗曲霉活性的三唑类药物进行治疗，不建议使用AmB-D及其脂质剂型治疗
问题6：对于难治性IA，是否建议采用基于AmB不同剂型的联合治疗
推荐意见6：对于单药治疗失败、多部位感染或耐药IA高危患者，可考虑采用两种药物联合治疗以改善疗效和生存率，如L-AmB+棘白菌素类药物、L-AmB+伏立康唑等三唑类抗曲霉药物（包括伏立康唑等三唑类抗曲霉药物+棘白菌素类联合治疗）
问题7：AmB不同剂型在慢性肺曲霉病的治疗中有什么用途
推荐意见7：慢性肺曲霉病标准治疗方案是长期口服三唑类抗曲霉药物，L-AmB（AmBisome）可作为慢性空洞性肺曲霉病初始治疗的备选方案；此外，对治疗失败、不耐受或出现三唑类药物耐药等情况可静脉输注L-AmB、棘白菌素类药物或AmB-D，但疗程需要适当延长
伏立康唑治疗IA的疗效优于AmB-D ［ 62 ］ ，是IA初始治疗的首选药物 ［ 45 ， 59 ， 63 , 64 ］ ，艾沙康唑、泊沙康唑治疗IA疗效非劣于伏立康唑 ［ 65 , 66 ］ 。多部指南强推荐L-AmB（AmBisome）作为IA初始治疗的备选药物，推荐剂量为3 mg·kg -1·d -1［ 45 ， 59 ， 63 , 64 ］ ，起始高剂量L-AmB（AmBisome）（10 mg·kg -1·d -1）的疗效并不优于上述标准剂量 ［ 67 ］ 。疗程推荐至少6~12周，具体疗程取决于病情严重程度和症状体征恢复速度、患者免疫功能的恢复情况等 ［ 68 ］ 。
使用三唑类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往发生过唑类耐药曲霉感染或定植患者优先考虑使用L-AmB作为初始治疗用药。与三唑类抗真菌药物相比，L-AmB与其他药物之间的相互作用较少，更适用于患者正在使用其他经CYP450酶代谢的药物治疗的情况。棘白菌素类和三唑类药物主要在肝脏代谢，指南推荐L-AmB作为肝功能不全IA患者的首选治疗药物 ［ 59 ， 64 ］ 。L-AmB已被批准用于治疗成人和儿童（1个月至18岁）IA，考虑到目前尚无三唑类抗曲霉药物被批准用于2岁以下婴幼儿，因此对于年龄<2岁的婴幼儿患者的初始治疗时应优先考虑使用L-AmB（AmBisome）。对于三唑类药物/棘白菌素类药物初始治疗失败或不耐受的IA患者，IDSA推荐使用L-AmB（AmBisome）或其他AmB脂质剂型进行挽救性治疗 ［ 45 ］ 。
ABLC治疗IA尚缺乏高质量临床研究结果的支持，IDSA虽然推荐ABLC可用于曲霉病的初始治疗和挽救治疗，但推荐级别较低 ［ 45 ］ 。ABCD治疗IA的疗效与AmB-D相当，肾毒性较低，但发热、寒颤、缺氧等严重不良反应的发生率较高 ［ 69 ］ ，国外指南不推荐 ［ 45 ， 59 ］ 或仅弱推荐ABCD用于IA患者初始治疗 ［ 63 ］ 。AmB-D曾经是治疗IA的唯一有效药物，但由于肾毒性等不良反应限制了其临床使用，多部指南建议仅在无其他可替代药物情况下才考虑使用 ［ 45 ］ 。
对于中枢神经系统的IA，2021年美国移植与细胞治疗学会推荐艾沙康唑和伏立康唑作为最佳治疗药物 ［ 70 ］ 。对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用AmB脂质剂型。与AmB-D和其他AmB脂质剂型相比，L-AmB（AmBisome）在脑组织中的药物浓度更高 ［ 4 ］ ，现有临床研究数据更支持L-AmB（AmBisome）用于治疗中枢神经系统的IA ［ 45 ］ 。
慢性肺曲霉病标准治疗方案是长期口服三唑类抗曲霉药物，L-AmB（AmBisome）可作为慢性空洞性肺曲霉病初始治疗的备选方案。另外，对治疗失败、不耐受或出现三唑类药物耐药等情况的慢性肺曲霉病患者可静脉输注L-AmB、棘白菌素类药物或AmB-D作为挽救性治疗 ［ 45 ］ 。采用L-AmB（AmBisome）对慢性肺曲霉病进行短疗程治疗（<6周）可以获得较高临床有效率，采用L-AmB（AmBisome）进行重复短疗程治疗（3~4次/周，疗程超过2个月）能够改善慢性肺曲霉病患者的生活质量 ［ 71 ］ 。静脉滴注AmB-D对慢性肺曲霉病患者益处有限或无益处，而ABCD和ABLC尚缺乏治疗慢性肺曲霉病的相关证据 ［ 43 ］ 。
二、侵袭性念珠菌病
侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）最常见的致病真菌是白念珠菌，而非白念珠菌如热带念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌等有逐年上升趋势。好发于各类免疫低下患者和有严重基础疾病的患者，可侵犯皮肤、黏膜、血流和全身各组织器官。IC包括念珠菌血症和深部脏器念珠菌病，严重时可危及生命。AmB-D和AmB脂质剂型是治疗播散性念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病等多种危重IC的首选治疗药物，也是唑类或棘白菌素耐药菌株导致的各种IC以及其他各种难治性IC挽救治疗的重要药物。
问题8：AmB不同剂型如何用于念珠菌血症的治疗
推荐意见8：AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）或L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）或ABCD（3~4 mg·kg -1·d -1）为治疗念珠菌血症初始治疗的备选推荐用药，尤其适用于光滑念珠菌、克柔念珠菌感染，以及唑类或棘白菌素类抗真菌药物治疗失败患者，其中L-AmB（AmBisome）安全性好而优先推荐，为导管相关念珠菌血症初始治疗的首选药物之一
问题9：AmB不同剂型如何用于播散性念珠菌病的治疗
推荐意见9：L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）为急性、慢性播散性念珠菌病初始治疗的首选药物之一。AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）为备选药物之一
问题10：AmB不同剂型如何用于中枢神经系统念珠菌病的治疗
推荐意见10：中枢神经系统念珠菌病患者初始治疗首选L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）或AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1），L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）优先推荐。单药或联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）
问题11：AmB不同剂型如何用于念珠菌导致的感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎或血栓性静脉炎的治疗
推荐意见11：AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）或L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）单药或联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）治疗，是念珠菌感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、血栓性静脉炎初始治疗的可选药物之一，尤其适用于唑类或棘白菌素耐药菌株感染患者
问题12：AmB不同剂型如何用于念珠菌脉络膜视网膜炎的治疗
推荐意见12：巩膜未累及的念珠菌脉络膜视网膜炎患者，如果为氟康唑、伏立康唑耐药菌株，推荐L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）单药或联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）治疗
问题13：AmB不同剂型如何用于念珠菌食管炎、膀胱炎或肾盂肾炎的治疗
推荐意见13：对于难治性念珠菌食管炎、膀胱炎或肾盂肾炎患者，尤其是对于光滑念珠菌、克柔念珠菌等唑类耐药菌株，建议静脉滴注AmB-D（0.3~0.7 mg·kg -1·d -1），也可联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）
问题14：粒细胞缺乏合并念珠菌尿患者在泌尿系统手术围手术期应如何使用AmB不同剂型
推荐意见14：对于粒细胞缺乏合并念珠菌尿的患者，在进行泌尿系统手术等侵入性操作的围手术期，可以在术前、术后数天内给予静脉滴注AmB-D（0.3~0.6 mg·kg -1·d -1）
念珠菌血症患者初始治疗的首选推荐药物为棘白菌素，AmB对绝大多数念珠菌有较好抗菌活性（包括克柔念珠菌、光滑念珠菌等），原则上AmB-D及其脂质剂型主要适用于克柔念珠菌、光滑念珠菌感染，以及明确或很可能为唑类或棘白菌素耐药菌株所致难治性感染；还适用于其他抗真菌药物治疗失败或不能耐受患者的补救治疗，但需动态监测肾功能，因AmB脂质剂型的安全性相对较好，故常作为备选推荐药物，特别是非粒细胞缺乏患者 ［ 33 ， 54 ， 72 , 73 , 74 , 75 ］ 。耳念珠菌等少数念珠菌对AmB的敏感性下降，故推荐常规开展念珠菌的体外药物敏感试验来指导用药 ［ 76 ］ 。
由于AmB脂质剂型和棘白菌素对念珠菌生物膜有较强抗菌活性，故推荐用于血管内导管、支架等植入物相关念珠菌感染，尤其是当导管不能拔除或置换时；而AmB-D对念珠菌生物膜没有明显抗菌活性 ［ 77 ］ ，不建议用于念珠菌生物膜相关感染的治疗。此外，由于AmB脂质剂型在网状内皮系统药物浓度高，故为急性或慢性播散性念珠菌病初始治疗的首选推荐药物之一，可以单药或联合棘白菌素治疗，AmB-D也可作为备选药物使用。基于目前临床数据显示L-AmB脑组织药物浓度高，安全性好，为治疗中枢神经系统念珠菌病的优先选择 ［ 78 ］ 。念珠菌眼内炎患者通常根据药物敏感试验推荐使用氟康唑或伏立康唑治疗，唑类耐药患者推荐使用AmB脂质剂型单药或联合氟胞嘧啶治疗，累及玻璃体患者可同时给予玻璃体切割术或玻璃体内注射AmB-D。感染性心内膜炎患者首选棘白菌素单药或联合氟胞嘧啶治疗，AmB脂质剂型或AmB-D单药或联合氟胞嘧啶治疗。此外，念珠菌骨髓炎、关节炎的初始治疗首选棘白菌素类或氟康唑，AmB-D及其脂质剂型是初始治疗的可选药物之一，尤其适用于唑类或棘白菌素耐药菌株感染患者。但是，AmB脂质剂型在尿中药物浓度低，故不建议常规用于泌尿系统念珠菌病治疗，而AmB-D可用于难治性泌尿系统念珠菌病的治疗。
三、隐球菌病
隐球菌病（cryptococcosis）常由新型隐球菌或格特隐球菌导致，以肺和中枢神经系统受累最为常见。AmB及其脂质剂型主要用于中枢神经系统、血液、肺等脏器重症隐球菌病，播散性隐球菌病及免疫缺陷宿主重症隐球菌病的诱导治疗。诱导治疗后应用三唑类药物巩固治疗和维持治疗方案详见2024全球隐球菌病诊治指南 ［ 79 ］ 。
问题15：对于人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性宿主中枢神经系统隐球菌病，如何使用AmB不同剂型行诱导治疗
推荐意见15.1：建议首选L-AmB（AmBisome）3~4 mg·kg -1·d -1+氟胞嘧啶25 mg/kg体重，每日4次，14 d诱导治疗，尤其是对于已有肾损害或存在致肾损害高危因素的患者。在无法获得氟胞嘧啶时，替代方案为L-AmB（AmBisome）3~4 mg·kg -1·d -1，14 d+氟康唑600~800 mg/d，14 d。建议优先采用含氟胞嘧啶的方案。世界卫生组织（WHO）建议首选L-AmB（AmBisome）10 mg/kg体重单剂+氟胞嘧啶25 mg/kg体重，每日4次+氟康唑1 200 mg/d，14 d诱导治疗，但国内尚缺少该诱导治疗方案的实践经验，其在中国人中的安全性与有效性尚待深入研究
推荐意见15.2：对AmB脂质剂型均不可及且无肾损害患者，可用AmB-D行诱导治疗。（1）中国专家共识：AmB-D 0.5~0.7 mg·kg -1·d -1+氟胞嘧啶25 mg/kg体重，每日4次，疗程≥4周，疗效不佳者可联用氟康唑400~600 mg/d，≥4周，或伏立康唑200 mg，每日2次，≥4周。无氟胞嘧啶时，可用氟康唑400 mg/d替换，疗程≥4周。（2）WHO方案：成人AmB-D 1 mg·kg -1·d -1，7 d+氟胞嘧啶25 mg/kg体重，每日4次，7 d，继以氟康唑1 200 mg/d（儿童青少年剂量为12 mg·kg -1·d -1，不超过800 mg/d），7 d；无氟胞嘧啶时的替代方案为AmB-D 1 mg·kg -1·d -1，14 d+氟康唑1 200 mg/d（儿童青少年剂量为12 mg·kg -1·d -1，不超过800 mg/d），14 d。尽量选择含氟胞嘧啶的诱导方案
问题16：AmB不同剂型如何用于非实体器官移植受者、非HIV阳性宿主中枢神经系统隐球菌病的诱导治疗
推荐意见16：首选L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg -1·d -1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）；或ABLC（5 mg·kg -1·d -1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）；或AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1，必要时加量至0.7~1.0 mg·kg -1·d -1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次），疗程≥4周；备选方案包括AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）+氟康唑（400 mg/d）、AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）或L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg -1·d -1）单药、氟康唑±氟胞嘧啶、伏立康唑±氟胞嘧啶，氟胞嘧啶不可及或不能耐受患者，AmB不同剂型诱导治疗疗程应延长至≥6周
问题17：AmB不同剂型如何用于播散性隐球菌病（含隐球菌血症）的治疗
推荐意见17：建议对播散性隐球菌病（含隐球菌血症）采用相同免疫背景下中枢神经系统隐球菌病同样的全身抗真菌治疗方案见推荐意见15、16
问题18：AmB不同剂型如何用于肺隐球菌病或其他非播散性隐球菌病的治疗
推荐意见18.1：轻中度肺隐球菌病或其他非播散性隐球菌病首选氟康唑（400~800 mg/d）治疗，一般不推荐用AmB不同剂型。对于重症肺隐球菌病或隐球菌所致其他非播散性重症感染，建议采用相同免疫背景下治疗中枢神经系统隐球菌病同样的含有AmB不同剂型的全身抗真菌治疗方案
推荐意见18.2：对于格特隐球菌所致的肺内广泛病变或大块病变，建议先予L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg -1·d -1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）诱导治疗4~6周，再予氟康唑（400 mg/d）维持治疗6~18个月
侵袭性隐球菌病抗真菌治疗方案的选择需综合考虑宿主免疫状态、感染部位与病变范围、病情严重程度，中枢神经系统感染、血流感染、肺等部位的重症感染及播散性隐球菌病需用AmB不同剂型行联合诱导治疗，在病情稳定后再以氟康唑等三唑类药物行巩固维持治疗。
对于HIV阳性隐球菌脑膜炎患者，2010年IDSA推荐的首选诱导治疗方案为AmB-D（0.7~1.0 mg·kg -1·d -1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次），次选L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg -1·d -1）或ABLC（5 mg·kg -1·d -1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次），疗程均≥2周，对不能耐受或无法获得氟胞嘧啶的患者，AmB不同剂型的疗程应延长至≥4~6周 ［ 80 ］ 。2018年，WHO建议采用AmB-D疗程更短的诱导方案，旨在减少AmB-D相关不良反应 ［ 81 ］ 。2022年，基于最新的多中心随机对照临床研究结果 ［ 82 ］ ，WHO指南建议将单剂高剂量L-AmB（AmBisome，10 mg/kg体重）联合氟胞嘧啶和氟康唑作为HIV阳性成人隐球菌脑膜炎诱导治疗的首选方案，目前国内尚缺乏临床经验，安全有效性有待进一步验证 ［ 83 ］ 。
对于实体器官移植受者中枢神经系统隐球菌病，AmB脂质剂型诱导治疗的疗效优于AmB-D，肾毒性更低 ［ 84 ］ ，故国外指南均推荐L-AmB或ABLC联合氟胞嘧啶≥2周作为诱导治疗首选方案 ［ 80 ， 84 , 85 ］ ，无氟胞嘧啶时可采用L-AmB或ABLC单药诱导治疗，但诱导疗程需延长至≥4~6周 ［ 80 ， 84 , 85 ］ 。
对于非实体器官移植受者、非HIV阳性宿主中枢神经系统隐球菌病的诱导治疗，IDSA 2010年指南推荐较高剂量的AmB-D（0.7~1.0 mg·kg -1·d -1）联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）作为首选 ［ 80 ］ ，而日本医学真菌学会（JSMM）则推荐L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg -1·d -1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）作为首选 ［ 85 ］ 。
L-AmB（AmBisome）价格较高，既往国内获取较为困难，而AmB-D虽然价格便宜，但国内患者对大于0.7 mg·kg -1·d -1的高剂量耐受性较差，故重症隐球菌病患者诱导治疗中常难以实施国外指南。对非实体器官移植受体、非HIV阳性宿主中枢神经系统隐球菌病，低剂量AmB-D（<0.7 mg·kg -1·d -1）联合氟胞嘧啶诱导治疗具有较好疗效与安全性，病情危重者适当延长疗程可改善预后。因此，国内专家共识推荐低剂量AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）联合氟胞嘧啶治疗≥4周作为该类患者诱导治疗首选 ［ 86 ］ ，对疗效不佳者，还可尝试在该方案基础上，联用氟康唑或伏立康唑等三唑类药物进行三联诱导治疗 ［ 87 , 88 , 89 ］ 。
对播散性隐球菌病和重症肺隐球菌病，国际指南一致建议采用相同免疫背景下中枢神经系统隐球菌病同样的全身抗真菌治疗方案 ［ 80 , 81 ， 83 , 84 , 85 ］ 。与新型隐球菌相比，格特隐球菌致病力更强，对抗真菌治疗的反应较差，JSMM建议，对于格特隐球菌所致肺内广泛病变或大块病灶，即使未达重症肺炎标准，也应接受L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg -1·d -1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）诱导治疗 ［ 85 ］ 。
四、毛霉病
毛霉病（mucormycosis）的常见致病真菌为毛霉目真菌，以根霉属、横梗霉属、毛霉属、根毛霉属、小克银汉霉属、壶霉属、鳞质霉属等较为常见，可累及肺、鼻-眶-脑、皮肤、胃肠道、泌尿系统，部分患者可同时累及多个脏器 ［ 90 , 91 ］ 。早期诊断、逆转诱发感染的宿主因素、尽可能手术切除感染病变和及时有效的抗真菌治疗是提高毛霉病治疗成功率的4个关键环节，单纯依靠抗毛霉药物治疗往往很难获得理想的治疗效果 ［ 92 , 93 ］ 。不同剂型的AmB仍然是目前治疗毛霉病最重要的抗真菌药物，其中L-AmB（AmBisome）是目前国内外相关指南或共识推荐用于毛霉病起始治疗的首选药物 ［ 92 , 93 ］ 。
问题19：在毛霉病的治疗中，如何根据患者的肾功能情况和药物可及性合理使用AmB不同剂型
推荐意见19.1：对于无严重肾功能损害的各类毛霉病患者，L-AmB（AmBisome）可作为一线抗真菌治疗的首选药物，国际指南推荐的起始剂量为5~10 mg·kg -1·d -1，对于中枢神经系统毛霉病者和实体器官移植后继发毛霉感染者，国际指南建议L-AmB（AmBisome）采用10 mg·kg -1·d -1的最高起始剂量。我国患者往往难以耐受国外指南推荐的高剂量，可适当调低起始剂量至说明书推荐剂量5 mg·kg -1·d -1，但值得在临床治疗中观察L-AmB（AmBisome）10 mg·kg -1·d -1的实际耐受情况和治疗效果，并加强疗效及不良反应的监测和评估
推荐意见19.2：对于无严重肾功能损害、但无法获得L-AmB（AmBisome）的各类毛霉病患者，可选择AmB-D或其他AmB脂质剂型作为一线抗真菌治疗药物，推荐的起始剂量为AmB-D 1 mg·kg -1·d -1、ABLC 3~5 mg·kg -1·d -1、ABCD 3~4 mg·kg -1·d -1
推荐意见19.3：对于合并严重肾功能损害的毛霉病患者，建议首选泊沙康唑或艾沙康唑，AmB脂质剂型或AmB-D可作为泊沙康唑或艾沙康唑一线治疗失败后的备选药物，推荐的起始剂量同上述两个推荐意见，并监测其不良反应
问题20：对于AmB不同剂型一线抗真菌治疗失败（包括感染进展或因严重不良反应不能耐受）的毛霉病患者如何调整抗真菌治疗方案
推荐意见20.1：对于AmB脂质剂型或AmB-D一线治疗后感染恶化的毛霉病患者，如果AmB脂质剂型或AmB-D的用药剂量已经达到推荐的起始剂量，建议更换或联合泊沙康唑或艾沙康唑；如果AmB脂质剂型或AmB-D的用药剂量未达到推荐的起始剂量，建议增加剂量至推荐的起始剂量，或更换或联合泊沙康唑或艾沙康唑
推荐意见20.2：对于AmB-D一线治疗后因严重不良反应不能耐受的毛霉病患者，可换用AmB脂质剂型、泊沙康唑或艾沙康唑；对于AmB脂质剂型一线治疗后因严重不良反应不能耐受的毛霉病患者，可降低AmB脂质剂型的剂量至推荐的最低起始剂量，或换用泊沙康唑或艾沙康唑
问题21：AmB不同剂型用于毛霉病一线抗真菌治疗的疗程为多长
推荐意见21：AmB脂质剂型或AmB-D用于毛霉病一线治疗的疗程建议为3~6周，经3~6周治疗后病情稳定的患者可以转换为泊沙康唑肠溶片（不包括泊沙康唑口服混悬液）或艾沙康唑继续治疗，以降低AmB剂量累积导致不良反应增加的风险
问题22：是否建议采用基于AmB不同剂型的联合抗真菌方案治疗毛霉病
推荐意见22：不建议常规采用基于AmB脂质剂型或AmB-D的联合抗真菌方案治疗毛霉病。对于病情危重的毛霉病患者或一线足剂量单药抗真菌治疗疗效欠佳的重症毛霉病患者，可以考虑试用AmB脂质剂型或AmB-D+泊沙康唑或艾沙康唑
问题23：AmB不同剂型治疗毛霉病时是否采用剂量递增方案
推荐意见23：在使用AmB类药物治疗毛霉病时，应在开始治疗的第1天即使用指南推荐的起始剂量，不建议采用剂量递增方案。为了减轻输液相关不良反应，建议采用减慢输注速度、补液、给药前给予糖皮质激素和抗组胺药等措施进行充分处理
AmB脂质剂型比AmB-D肾毒性更低、耐受性更好、治疗指数更高，可以采用更高剂量和更长疗程 ［ 2 ］ 。其中，L-AmB（AmBisome）比AmB-D和其他AmB脂质剂型具有更高的脑组织药物浓度 ［ 4 ］ ，在针对毛霉病的临床研究中显示了可靠的疗效和安全性 ［ 94 , 95 , 96 ］ ，在相关的国际指南或共识中，均被推荐作为毛霉病起始治疗的首选药物 ［ 63 ， 92 , 93 ， 97 ］ 。说明书推荐的L-AmB（AmBisome）常规剂量为3~5 mg·kg -1·d -1，在有关毛霉病的临床研究中，高剂量方案（>3~5 mg·kg -1·d -1）可以获得更好的疗效 ［ 95 ， 98 ］ ，但超过10 mg·kg -1·d -1的剂量并不能进一步提高其血药浓度 ［ 99 ］ 。因此，国际指南推荐治疗毛霉病的起始剂量为5~10 mg·kg -1·d -1，对于中枢神经系统毛霉病和实体器官移植后继发毛霉病，则建议采用10 mg·kg -1·d -1的最高起始剂量 ［ 63 ， 92 , 93 ， 97 ］ 。高剂量L-AmB（AmBisome）的主要问题是增加肾损伤风险 ［ 95 ］ 。L-AmB（AmBisome）在中国人中的使用经验较少，高剂量的安全性和较低剂量（<5 mg·kg -1·d -1）的有效性均需要高质量临床研究来阐明。ABLC说明书推荐的常规剂量为3~5 mg·kg -1·d -1，少量临床研究证实5 mg·kg -1·d -1 ABLC能够有效治疗毛霉病，但不支持ABLC用于中枢神经系统毛霉病的一线治疗 ［ 98 ］ 。
AmB-D临床研究数据丰富，价格便宜，曾经是治疗毛霉病的一线抗真菌药物 ［ 91 ， 97 ］ 。近年随着AmB脂质剂型和三唑类抗毛霉药物投入临床应用，欧美发达国家已经明确限定AmB-D仅适用于无法获得所有其他抗毛霉药物的患者 ［ 63 ， 92 ］ ，主要原因是剂量相关肾损伤等严重药物不良反应导致其难以达到治疗毛霉病所需要的足够剂量和疗程 ［ 2 ］ 。但是，在中低收入国家AmB-D在价格和药物可及性方面的优势使其在毛霉病的治疗中仍然占据重要地位，在近期欧洲医学真菌联盟（ECMM）和国际人类及动物真菌学学会关于中低收入国家新型冠状病毒感染（COVID-19）相关毛霉病的诊治建议中，AmB-D仍然被推荐作为无法获得AmB脂质剂型时毛霉病起始治疗的首选药物 ［ 93 ］ 。随着泊沙康唑、艾沙康唑的上市，AmB-D已经不需要独立完成毛霉病的全程治疗，对于起始治疗后病情稳定的患者，适时转换为三唑类抗毛霉药物，可以缩短AmB-D疗程，降低其累积剂量，从而降低肾损伤的风险。AmB-D说明书推荐的全身用药最高剂量为1 mg·kg -1·d -1，有国外指南或共识推荐AmB-D用于毛霉病治疗的剂量为0.7~1.5 mg·kg -1·d -1［ 97 ］ ，欧洲关于毛霉病诊治指南指出应避免应用任何剂量的AmB-D治疗，因提高AmB-D剂量可能有助于改善疗效，但也会显著增加肾损伤的风险，但在其他脂质剂型不可及情况下可选用AmB-D ［ 92 ］ 。
艾沙康唑或泊沙康唑用于毛霉病的初始治疗或挽救性治疗，安全性和患者耐受性优于AmB不同剂型 ［ 100 , 101 , 102 ］ ，但临床研究数据还较少、价格较为昂贵，在相关国际指南或共识中，这两种药物主要用于AmB不同剂型起始治疗后病情进展或不能耐受患者的挽救性治疗或起始治疗后病情稳定患者的转换治疗 ［ 92 , 93 ］ 。
既往AmB-D时采用剂量递增方案以减轻输液相关不良反应，但这种剂量递增给药方案在用于毛霉病治疗时会导致有效治疗延迟，增加预后不良的风险 ［ 103 ］ 。最新的相关国际指南或共识均建议，在使用AmB不同剂型治疗毛霉病时，应在开始治疗的首日即给予推荐的起始剂量，以使患者尽快获得有效治疗，为了减少输液相关的不良反应，建议减慢输液速度，给药前给予充分预处理 ［ 92 , 93 ］ 。
既往相关指南或共识不支持抗真菌药物联合治疗毛霉病 ［ 63 ， 92 , 93 ］ ，但有小样本的回顾性研究显示，AmB脂质剂型联合泊沙康唑或艾沙康唑的临床疗效优于AmB不同剂型单药 ［ 104 , 105 ］ 。最近，一项针对COVID-19相关毛霉病的多中心回顾性临床研究结果显示，起始治疗采用抗真菌药物联合方案（主要为AmB不同剂型+泊沙康唑或艾沙康唑）与较低的12周病死率独立相关 ［ 106 ］ 。
五、马尔尼菲篮状菌病
马尔尼菲篮状菌病（talaromycosis marneffei）是一种流行于亚洲热带和亚热带地区的侵袭性真菌病，致病真菌为马尔尼菲篮状菌，常见的感染部位包括皮肤、黏膜、呼吸系统、消化系统、浅表淋巴结、腹腔淋巴结以及纵隔或肺门淋巴结，而神经系统、骨骼和眼睛受累较少见。相关指南和专家共识多推荐使用AmB对马尔尼菲篮状菌病进行诱导治疗，非重症感染者或AmB不耐受者，可用伏立康唑或伊曲康唑进行替代诱导治疗。
问题24：HIV阳性马尔尼菲篮状菌病患者如何使用AmB不同剂型进行治疗
推荐意见24.1：无中枢神经系统或骨骼受累的HIV阳性患者首选毒性较低的L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）进行诱导治疗，在L-AmB（AmBisome）不可及时可选用AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）进行诱导治疗，并密切监测药物不良反应，静脉滴注2周后再续以伊曲康唑胶囊（200 mg，每日2次）维持治疗，持续10周后进入二级预防。有药物禁忌或不能耐受AmB不同剂型时，伏立康唑和伊曲康唑可作为备选诱导治疗药物。现有临床数据尚不足以对ABCD和ABLC诱导治疗马尔尼菲篮状菌病的剂量和疗程做出推荐
推荐意见24.2：马尔尼菲篮状菌病累及中枢神经系统，建议诱导治疗使用较高剂量的L-AmB（AmBisome）（5 mg·kg -1·d -1），并延长诱导期治疗时间至4~6周
推荐意见24.3：累及骨骼并导致骨溶解的马尔尼菲篮状菌病预后差，复发率高，需要长期抗真菌治疗，建议在采用L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）或AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）进行诱导治疗2周后，将伊曲康唑胶囊（200 mg，每日2次）维持治疗的疗程延长至10周以上
问题25：HIV阴性马尔尼菲篮状菌病如何使用AmB不同剂型进行治疗
推荐意见25：HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的治疗目前循证依据不足，推荐参考HIV阳性患者的治疗方案。重症患者首选毒性较低的L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）进行诱导治疗，在L-AmB（AmBisome）不可及时可选用AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）进行诱导治疗，伏立康唑和伊曲康唑可作为不能使用或不能耐受AmB不同剂型时的备选
问题26：是否可以采用AmB不同剂型和其他抗真菌药物联合治疗马尔尼菲篮状菌病
推荐意见26：单用L-AmB或AmB-D诱导治疗效果不佳时，可联合使用唑类药物进行诱导治疗
国内指南和专家共识推荐使用AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）或L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg -1·d -1）静脉滴注2周对HIV阳性马尔尼菲篮状菌病进行诱导治疗 ［ 107 , 108 ］ ；《热病：桑福德抗微生物治疗指南2023》（第53版）推荐AmB-D或L-AmB（AmBisome）作为HIV阳性马尔尼菲篮状菌病诱导治疗的首选药物，非重症感染者伊曲康唑可作为诱导治疗的备选药物 ［ 10 ］ 。现有的基于HIV相关马尔尼菲篮状菌病的研究结果表明，与伊曲康唑相比，AmB-D诱导治疗的临床反应更好，复发率、24周全因死亡率和免疫重建炎症综合征发生率更低，但输液相关不良反应、肾功能衰竭等药物相关不良反应的发生率更高 ［ 109 ］ ；伏立康唑诱导治疗的疗效与AmB-D总体相似 ［ 110 , 111 ］ 。伴有中枢神经系统感染的马尔尼菲篮状菌病治疗难度大，预后差，《艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病临床诊疗的专家共识》推荐对于此类患者采用更高剂量的L-AmB（AmBisome，5 mg·kg -1·d -1）进行诱导治疗，并且延长诱导期治疗时间至4~6周 ［ 108 ］ 。累及骨骼并导致骨溶解的马尔尼菲篮状菌病预后差，复发率高，需要延长抗真菌治疗时间 ［ 112 ］ 。UpToDate临床顾问建议多器官受累的中至重度马尔尼菲篮状菌病首选L-AmB（AmBisome，3~5 mg·kg -1·d -1）进行诱导治疗，次选AmB-D（0.7~1.0 mg·kg -1·d -1） ［ 113 ］ 。
有关马尔尼菲篮状菌病联合抗真菌治疗的研究尚少，有真实世界大样本回顾性研究的结果显示，接受AmB+三唑类药物治疗或AmB单药治疗的患者预后优于接受三唑类药物单药治疗的患者 ［ 114 ］ 。HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的抗真菌治疗方案目前循证依据不足，所以推荐参考HIV阳性患者的治疗方案。
六、组织胞浆菌病
组织胞浆菌病（histoplasmosis）是由双相型组织胞浆菌所引起的侵袭性真菌感染。目前已知组织胞浆菌病遍及全球，主要流行于美洲、非洲及亚洲等地区，欧洲少见，我国大陆地区集中在长江流域 ［ 115 , 116 ］ 。AmB不同剂型是目前对组织胞浆菌病治疗作用最强的药物，临床主要用于中枢神经系统组织胞浆菌病、中重度播散性组织胞浆菌病、急性中重度肺组织胞浆菌病的治疗，也是三唑类药物治疗失败的慢性空洞型肺组织胞浆菌病的重要替代治疗药物 ［ 116 , 117 , 118 ］ 。
问题27：AmB不同剂型如何用于肺组织胞浆菌病的治疗
推荐意见27.1：对于急性中重度肺组织胞浆菌病，建议首选L-AmB（AmBisome）3~5 mg·kg -1·d -1，连续给药1~2周后改用伊曲康唑序贯治疗。对于肾损害风险较低的患者，如无法获得或不能使用L-AmB（AmBisome），可以选择AmB-D 0.7~1 mg·kg -1·d -1或ABLC 3~5 mg·kg -1·d -1、ABCD 3~4 mg·kg -1·d -1等其他AmB脂质剂型作为初始治疗药物
推荐意见27.2：急性轻中度肺组织胞浆菌病、慢性肺组织胞浆菌病，伊曲康唑是起始治疗的首选药物，原则上不建议使用AmB不同剂型进行起始治疗。对于伊曲康唑起始治疗效果不佳的慢性空洞型肺组织胞浆菌病，AmB脂质剂型或AmB-D可作为挽救性治疗的备选抗真菌药物
问题28：AmB不同剂型如何用于播散性组织胞浆菌病的治疗
推荐意见28.1：对于无中枢神经系统受累的中重症患者，初始治疗首选L-AmB（AmBisome）3 mg·kg -1·d -1，连续给药1~2周（HIV阳性患者建议连续给药2周），病情稳定后改为伊曲康唑序贯治疗。对于HIV阳性患者，单剂高剂量L-AmB（AmBisome，10 mg/kg体重），临床疗效可能不劣于标准L-AmB治疗。对于无法获得或不能使用L-AmB（AmBisome）的患者，可以选择其他AmB脂质剂型或AmB-D作为备选的初始治疗药物，推荐的起始剂量为AmB-D 0.7~1 mg·kg -1·d -1、ABLC 3~5 mg·kg -1·d -1、ABCD 3~4 mg·kg -1·d -1。对于原有肾功能异常或肾损害发生风险较高的患者，在使用AmB-D进行诱导治疗时，建议加强预防和监测AmB-D相关的肾毒性
推荐意见28.2：对于对轻中症患者，伊曲康唑是起始治疗的首选药物，原则上不建议使用AmB各种剂型进行起始治疗
问题29：AmB不同剂型如何用于中枢神经系统组织胞浆菌病的治疗
推荐意见29：初始治疗建议使用L-AmB（AmBisome）5.0 mg·kg -1·d -1，治疗4~6周，总剂量175 mg/kg体重；病情稳定后改用伊曲康唑序贯治疗，至少连续给药12个月，直至脑脊液恢复正常、脑脊液组织胞浆菌抗原转阴。治疗过程中需监测伊曲康唑的药物浓度
对于中重度急性肺组织胞浆菌病，IDSA、美国疾病控制中心/美国国家卫生研究院（CDC/NIH）和WHO/泛美卫生组织指南都推荐起始治疗首选L-AmB（AmBisome），连续给药1~2周后改用伊曲康唑进行序贯治疗，其他AmB脂质剂型可作为备选 ［ 117 , 118 , 119 ］ 。HIV阳性患者，AmB不同剂型诱导期需2周 ［ 117 , 118 ］ 。对于轻至中度的急性肺部组织胞浆菌病患者，指南认为通常无需治疗 ［ 117 ］ 。对于症状持续时间超过1个月的急性轻中症患者，指南均一致建议首选伊曲康唑进行治疗 ［ 116 , 117 , 118 ］ 。CDC/NIH推荐的三唑类替代药物包括泊沙康唑和伏立康唑 ［ 119 ］ 。
对于慢性肺组织胞浆菌病，AmB不同剂型或伊曲康唑的疗效已得到临床研究的证实，治疗后的复发率为9%~15% ［ 117 ］ 。
对于中重症播散性组织胞浆菌病，AmB不同剂型诱导治疗的疗效优于三唑类药物，L-AmB诱导治疗比AmB-D临床成功率更高、病死率更低、肾毒性更低 ［ 120 , 121 ］ 。最新的巴西Ⅱ期多中心随机对照临床研究结果显示，单剂高剂量L-AmB（AmBisome，10 mg/kg体重）治疗HIV阳性患者播散性组织胞浆菌病，安全性良好，临床疗效不劣于标准L-AmB治疗，但需要进行Ⅲ期临床试验进行验证 ［ 122 ］ 。
对于中枢神经系统组织胞浆菌病，IDSA指南建议的诱导治疗方案为L-AmB（AmBisome）5 mg·kg -1·d -1，持续4~6周，累积剂量175 mg/kg体重，随后改用伊曲康唑序贯治疗（200 mg，每日2次或每日3次），至少连续给药1年，直到脑脊液检查恢复正常为止 ［ 117 ］ 。没有推荐L-AmB（AmBisome）之外的其他备选诱导治疗方案 ［ 117 ］ 。
一、恶性血液病患者及造血干细胞移植受体合并IFD
恶性血液病及造血干细胞移植患者最常见的合并症是IFD，感染部位依次为肺、气管支气管炎、鼻窦、中枢神经系统及全身 ［ 123 ］ 。肺部真菌病的致病真菌以曲霉、毛霉等丝状真菌为主，尤其是异基因造血干细胞移植受者中曲霉最为多见；真菌血症以念珠菌属多见。一旦发生IFD病情进展迅速，应尽早行预防、经验治疗和诊断驱动治疗。
问题30：AmB不同剂型如何用于IFD的预防
推荐意见30：初级预防指具有IFD高危因素的患者出现感染症状前预先应用抗真菌药防止其发生。国内初级预防多采用泊沙康唑、氟康唑、米卡芬净、卡泊芬净或伏立康唑，未推荐使用AmB。欧洲指南推荐初次诱导化疗者雾化吸入L-AmB（AmBisome）10 mg，每周2次，联合氟康唑。IA预防指南推荐长期粒细胞缺乏及急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者诱导化疗初级预防可雾化吸入L-AmB（AmBisome）12.5 mg，每周2次，联合氟康唑；或静脉滴注ABLC 3 mg/kg体重，每周3次或静脉滴注L-AmB（AmBisome）10 mg/kg体重，每周1次或50 mg，隔日1次或15 mg/kg体重，每2周1次。急性淋巴细胞白血病（ALL）患者诱导化疗期静脉滴注L-AmB（AmBisome）5 mg/kg体重，每周2次；异基因移植患者粒细胞植入前雾化吸入L-AmB（AmBisome）12.5 mg，每周2次，联合氟康唑
再次预防指既往确诊或临床诊断IFD完全或部分缓解后，接受化疗或移植时给予抗真菌药物以防IFD再次发生，首选既往有效药物。国内指南对再次预防推荐抗真菌药物包括伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净或AmB等
恶性血液病化疗患者发生IFD的高危因素为曾有IFD病史、原发病未缓解、化疗诱导期、中心静脉置管、粒细胞缺乏持续超过10 d、低蛋白血症等。造血干细胞移植患者发生IFD的高危因素为非血缘或亲属单倍体供者、粒细胞缺乏持续>14 d、接受CD25单抗治疗、合并糖尿病、未接受抗真菌预防 ［ 68 ］ 等；粒细胞植入前的IFD危险因素是放化疗后黏膜炎和2周以上的粒细胞缺乏，植入后的危险因素是发生移植物抗宿主病及其治疗应用含糖皮质激素在内的免疫抑制剂，可能不合并粒细胞缺乏。
国内指南有推荐对于特定高风险患者如恶性肿瘤放疗、粒细胞缺乏、造血干细胞移植等患者可使用AmB-D雾化吸入初级预防 ［ 68 ］ 。欧洲白血病感染会议（ECIL）成人血液病抗真菌初级预防指南对AML或MDS初次诱导化疗者推荐L-AmB（AmBisome）雾化吸入联合氟康唑，不推荐AmB-D静脉或雾化使用。成人异基因移植患者，植入前期丝状真菌感染高危患者推荐L-AmB（AmBisome）雾化吸入联合氟康唑预防，植入前期及植入后期静脉L-AmB预防仅为弱推荐 ［ 124 ］ 。欧洲临床微生物与感染性疾病协会（ESCMID）-ECMM-欧洲呼吸协会（ERS）2017 IA预防指南推荐恶性血液病患者长期粒细胞缺乏及AML或MDS患者诱导化疗的初级预防可使用L-AmB（AmBisome）雾化吸入联合氟康唑；静脉滴注ABLC或L-AmB（AmBisome）；ALL患者诱导化疗期静脉滴注L-AmB（AmBisome）；异基因移植患者粒细胞植入前L-AmB（AmBisome）雾化吸入联合氟康唑 ［ 59 ］ 。此类患者L-AmB或ABLC进行再次预防的研究均为小样本回顾性研究，结论不尽一致。
问题31：AmB不同剂型如何用于IFD的经验性治疗和诊断驱动治疗
推荐意见31：经验性治疗以粒细胞缺乏伴发热且广谱抗细菌药物治疗4~7 d无效为启动时机，用于IFD高危患者。推荐可覆盖曲霉的抗真菌药。诊断驱动治疗是指对于IFD低危患者影像学异常或血清半乳甘露聚糖检测和1，3-β-D葡聚糖试验（GM/G试验）阳性时进行抗真菌治疗。国内指南推荐卡泊芬净，可选择静脉滴注L-AmB（AmBisome）3 mg·kg -1·d -1，药物不可及时可应用静脉滴注AmB-D 0.5~1.5 mg·kg -1·d -1。ESCMID-ECMM-ERS 2017 IA指南推荐可使用静脉滴注L-AmB（AmBisome）3 mg/kg体重或ABLC 5 mg·kg -1·d -1或ABCD 4 mg/kg体重，该指南不推荐使用AmB-D
中国血液病患者抗真菌治疗评估（CAESAR）研究显示，病原菌以念珠菌属为主；而在来自1 401例造血干细胞移植患者的108例确诊/临床诊断IFD病例中，51例鉴定出真菌，其中曲霉占70.6%，念珠菌占27.5%，毛霉少见 ［ 123 ］ 。故移植患者经验性治疗IFD应覆盖曲霉。
以上经验性治疗推荐主要来自中国《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》 ［ 68 ］ 。ESCMID-ECMM-ERS 2017 IA指南也有推荐，可静脉滴注L-AmB（AmBisome）或ABLC或ABCD，而不推荐使用AmB-D ［ 59 ］ 。
二、实体器官移植受者合并IFD
实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）受者移植术后合并IFD的病原菌以念珠菌属最为多见（53.0%~59.0%），其次为曲霉属（19.0%~24.8%）和隐球菌属（7.0%~8.0%）。念珠菌病好发于移植后1个月以内，常见于腹腔内器官移植；曲霉病常见于肺移植，一般在移植后2~3个月，中位发病时间为6个月；隐球菌病是典型的晚发型感染，一般起病于移植后16~21个月，常见于肾移植和心脏移植 ［ 125 ］ 。
问题32：AmB不同剂型如何用于SOT后IFD的预防
推荐意见32.1：对于肺或者心肺移植受者均需进行靶向预防，推荐予以L-AmB雾化吸入，L-AmB（AmBisome）25 mg，每周3次，直至吻合口愈合；移植后6个月内，25 mg，每周1次；6个月以后，25 mg，每2周1次，疗程至少12个月
推荐意见32.2：对于肝、小肠移植后存在高危因素的SOT受者，推荐静脉使用L-AmB进行靶向预防。预防侵袭性念珠菌感染，推荐剂量是L-AmB（AmBisome）1 mg·kg -1·d -1；预防IA，推荐剂量L-AmB（AmBisome），3~5 mg·kg -1·d -1；疗程为移植后2~4周或直至高危因素去除
关于AmB不同剂型用于SOT后IFD靶向预防的推荐意见，来自 中华医学会器官移植学分会2019 年发布的器官移植受者IFD临床诊疗技术规范 ［ 125 ］ ，以及2019年美国移植学会发布的实体器官移植受者真菌感染诊疗指南 ［ 126 , 127 ］ 。
肺移植受者雾化吸入AmB可达到气道局部较高的药物浓度，有效降低术后吻合口或气管支气管念珠菌感染，以及侵袭性支气管肺曲霉病的发生率，因此国内相关指南推荐所有肺或心肺移植受者雾化吸入AmB-D及AmB脂质剂型进行真菌感染的预防 ［ 47 ， 125 ］ 。L-AmB不良反应发生率、耐受性优于AmB-D。
肝移植后需靶向预防IFD的高危因素有：再次行移植手术、暴发性肝衰竭、终末期肝病模型（MELD）评分≥30分、肾衰竭需要替代治疗、输注血制品≥40 U（包括红细胞、血小板）、Roux-en-Y胆总管空肠吻合术、围手术期念珠菌多点定植或感染等 ［ 125 ］ 。具有上述高危因素的肝移植受者可静脉给予L-AmB靶向预防，疗程为移植后2~4周或者高危因素去除 ［ 125 , 126 , 127 ］ 。
小肠移植后需靶向预防IFD的高危因素有：急性排斥反应和初始移植物功能低下、血液透析、移植后再行剖腹手术、吻合口异常。存在高危因素的小肠移植受者可静脉使用L-AmB进行靶向预防，疗程直至吻合口愈合、排斥反应消失和高危因素解除 ［ 125 , 126 , 127 ］ 。
问题33：AmB不同剂型如何用于SOT后IFD的经验性治疗
推荐意见33.1：对于SOT后侵袭性曲霉感染的经验性治疗，AmB脂质剂型是可供选择的二线药物，推荐剂型有L-AmB和ABLC，L-AmB耐受性优于ABLC；合并肝功能不全的患者，L-AmB是首选治疗方案；L-AmB（AmBisome）的推荐剂量为3~5 mg·kg -1·d -1，ABLC的推荐剂量为5 mg·kg -1·d -1
推荐意见33.2：对于SOT后侵袭性毛霉病的经验性治疗及诊断驱动治疗，强烈推荐一线应用大剂量L-AmB（AmBisome）治疗；考虑到毒副作用，不推荐首选AmB-D。L-AmB（AmBisome）的推荐剂量为5~10 mg·kg -1·d -1，AmB-D的推荐剂量为1~1.5 mg·kg -1·d -1
推荐意见33.3：对于SOT后侵袭性隐球菌病的经验性治疗及诊断驱动治疗，可单独应用L-AmB或ABLC；L-AmB（AmBisome）的推荐剂量为3~4 mg·kg -1·d -1，ABLC的推荐剂量为5 mg·kg -1·d -1
IFD的治疗根据给药时机分为经验性治疗、诊断驱动治疗、目标治疗和挽救性治疗。SOT受者IFD病情进展迅速，应尽早行经验性治疗和诊断驱动治疗 ［ 125 ］ 。关于目标治疗和挽救性治疗具体内容见本专家共识第二部分。经验性治疗又称拟诊治疗，当诊断依据不足，又高度怀疑IFD时，即符合1项宿主因素和1项临床标准时，全面衡量SOT的整体状况后即可给药治疗 ［ 125 ］ 。对于IA，AmB的脂质剂型是治疗可供选择的二线药物 ［ 127 ］ ；血管内念珠菌感染应用L-AmB（AmBisome）或棘白菌素进行治疗 ［ 126 ］ ；推荐L-AmB（AmBisome）联合氟胞嘧啶用于隐球菌脑膜炎、播散性感染和中重度肺部感染的初始治疗 ［ 84 ］ 。2019年欧洲毛霉病诊疗指南强烈推荐一线应用大剂量L-AmB（AmBisome）治疗 ［ 92 ］ 。针对SOT受者合并IFD的治疗剂量推荐参照上述指南及《热病：桑福德抗微生物治疗指南2023》（第53版） ［ 10 ， 47 ， 84 ， 92 ， 126 , 127 ］ 。
三、老年IFD患者
老年人是IFD的高危人群，老年群体通常免疫力较低，其病理生理变化、合并多种慢性疾病及联合使用多种药物等因素均可能影响AmB的体内药代动力学过程，进而影响其有效性及安全性。
问题34：老年IFD患者使用AmB时应如何选择剂型
推荐意见34：老年IFD患者在累积剂量大、合并脱水、肾功能异常和联合使用肾毒性药物等因素时，需谨慎使用AmB。AmB-D相比AmB脂质剂型具有更为严重的肾毒性等不良反应，建议治疗时应综合评估患者肝肾功能、药物耐受性及治疗成本等因素，老年IFD患者需要使用AmB类药物时应优先考虑使用脂质剂型
在老年患者中应谨慎使用AmB，AmB-D在老年IC患者中的临床有效应答少于非老年患者（42%比70%）；接受L-AmB治疗的老年患者（85例）与非老年患者（454例）相比，治疗后7 d的生存率较低（78%比91%） ［ 128 ］ 。真实世界研究表明，相较于成年人及儿童，L-AmB在老年人群中应答较低，但差异无统计学意义（ P>0.05） ［ 129 , 130 ］ 。在老年人群由于肝肾功能减退，药物清除速度减慢，血药浓度升高，增加药物毒性反应，但目前尚缺少充分的药代动力学研究数据 ［ 1 ］ 。在接受L-AmB经验性治疗的研究中，老年患者和非老年患者的药物相关不良事件发生率相当 ［ 128 ］ 。在ABLC治疗结束前，同时接受肾毒性药物治疗的老年患者中，需要透析的患者比例显著高于未接受肾毒性药物治疗的老年患者（6%比2%， P=0.007） ［ 130 ］ ；与非老年群体比较，L-AmB安全性在老年群体中未出现显著差异 ［ 130 ］ ；AmB-D导致治疗中断的不良事件在老年患者中比非老年患者更常见（49%比20%） ［ 128 ］ 。
问题35：老年IFD患者使用AmB不同剂型时应如何合理确定剂量
推荐意见35：建议基于老年IFD患者体重及肾功能调整AmB-D剂量，基于体重调整脂质剂型的剂量，同时定期监测患者肝肾功能、血清电解质（镁和钾）及全血细胞计数，结合剂型及患者个体差异进行调整
AmB-D说明书 ［ 32 ］ 提及，通常基于患者体重及肾功能来调整AmB-D剂量，AmB-D与血浆蛋白高度结合（>90%），透析性差，肾脏排泄缓慢，老年人血浆蛋白结合率下降，肾功能有生理性减退，宜按肾功能减退的程度减量应用。ABLC说明书 ［ 39 ］ 提及，用于老年患者全身真菌感染时，基于体重计算ABLC剂量，对于有肾脏疾病或合并肾功能衰竭既往史的患者，在开始治疗前应监测肾功能，治疗期间至少每周1次，并定期监测血钾和镁水平。不良反应与其他人群相似，但在使用ABLC和AmB-D的老年患者中血肌酐升高和呼吸困难的报告增多。ABCD说明书 ［ 37 ］ 提及，药代动力学与患者年龄无关，68例>65岁的患者使用该药，未报告非预期不良事件。L-AmB说明书 ［ 35 ］ 提及，老年患者无需特殊调整给药剂量或频率，建议用药时监测血肌酐，定期监测肝功能、血清电解质（镁和钾）和全血细胞计数。
四、儿童IFD患者
儿童IFD的常见致病真菌与成人相似，主要为念珠菌和曲霉，而且非白念珠菌感染比例呈上升趋势。AmB是治疗儿童IFD的主要药物，由于儿童生长发育特点，药物在儿童的体内过程、不良反应均与成人存在差异。儿童对AmB的耐受性优于成人，输液相关反应、肾毒性的发生率均较成人低，早产儿、新生儿和婴儿则更低 ［ 131 ］ 。
问题36：儿童IFD患者使用AmB时应如何选择剂型
推荐意见36：泌尿系统真菌感染推荐使用AmB-D，不推荐使用AmB脂质剂型。中枢神经系统真菌感染推荐使用AmB-D或L-AmB。除中枢神经系统和泌尿系统感染上述意见外，其他部位IFD推荐可使用AmB脂质剂型，建议优先选择L-AmB。新生儿推荐使用AmB-D。推荐L-AmB或ABLC作为儿童毛霉病初始治疗的一线选择，AmB-D可作为新生儿患者的替代选择
对新生儿、婴儿而言，泌尿系统和中枢神经系统是念珠菌播散的常见部位。AmB在成人血脑屏障穿透能力差，但在儿童尤其是新生儿中，由于血脑屏障尚未发育完全，脑脊液中药物浓度可达血药浓度的40%~90%，有利于中枢神经系统感染的治疗 ［ 132 ］ 。AmB-D和L-AmB对血脑屏障的穿透能力优于ABLC和ABCD。脂质剂型在泌尿系统分布低，不适合应用于新生儿和婴儿患者泌尿系真菌感染 ［ 131 , 132 ］ 。IDSA念珠菌实践指南均推荐AmB-D治疗儿童尤其是新生儿泌尿系统和中枢神经系统真菌感染 ［ 33 ］ 。AmB脂质剂型治疗IFD的指南推荐中，L-AmB的证据等级高于其他两种脂质剂型 ［ 33 ， 45 ， 133 , 134 ］ 。《儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识（2022版）》未推荐新生儿使用AmB脂质剂型 ［ 135 ］ 。2016年IDSA念珠菌实践指南推荐新生儿念珠菌病使用AmB-D，AmB脂质剂型作为替代选择；而中枢神经系统念珠菌感染同样推荐AmB-D，脂质剂型中仅推荐了L-AmB ［ 33 ］ 。2019年ECMM毛霉病全球指南推荐L-AmB或ABLC作为儿童毛霉病初始治疗的一线选择；AmB-D可作为新生儿患者的替代选择 ［ 92 ］ 。
问题37：儿童IFD患者使用AmB不同剂型时应如何合理确定剂量
推荐意见37：儿童患者AmB的用法用量与成人相似。建议根据患者感染真菌类型及体重、疗效与耐受性调整剂量。新生儿AmB-D的推荐剂量为1 mg·kg -1·d -1，脂质剂型剂量同非新生儿人群
AmB说明书中儿童用药与成人相同，推荐基于体重计算剂量并限用最小有效量。2016年IDSA念珠菌实践指南推荐新生儿AmB-D和L-AmB（AmBisome）的剂量分别为1 mg·kg -1·d -1、5 mg·kg -1·d -1［ 33 ］ 。多数指南仅推荐了儿童L-AmB剂量，无针对新生儿的推荐剂量 ［ 45 ， 134 , 135 ］ 。2019年ESCMID-ECMM新生儿和儿童IA指南 ［ 133 ］ 、2019年ECMM毛霉病全球指南推荐新生儿和儿童患者AmB的用药剂量相同 ［ 92 ］ 。在儿童患者中，脂质剂型与AmB-D的疗效相当，优势是明显降低AmB-D的毒性。除ABCD的输液相关反应发生率与成人相似外，L-AmB和ABLC所致的输液相关反应、肝酶和肌酐升高等不良反应的发生率均较低 ［ 136 ］ 。AmB的肾毒性主要是造成肾小球入球小动脉收缩，进而使肾小球滤过率降低。儿童的肾血流量相比成人大，肾小球储备能力高于成人，因此肾脏损害的发生率较成人低。低钾血症的发生与凋亡的肾小管细胞数量相关，儿童的肾小管储备能力较成人小，因此低钾血症的发生率较成人高。建议用药期间密切监测患者肝肾功能及电解质，根据患者耐受性酌情调整剂量。AmB不同剂型说明书中儿童适用人群存在差异，使用时建议参考所用药品说明书，如为超说明书用药，应注意知情同意。
五、妊娠期IFD患者
妊娠期妇女由于孕期激素水平的变化及胎儿发育对母体生理过程的影响，存在感染的风险，包括IFD。美国FDA既往关于药物妊娠期风险的分级（A~X，根据药物对胎儿毒性的预估）中，AmB归为B级，氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净等归为C级，伏立康唑归为D级。尽管该风险分级已经被“妊娠和哺乳期标识规则”（pregnancy and lactation labeling rule，PLLR）所取代，但由于AmB最新的说明书尚未依据PLLR规则对其在妊娠期的使用和风险评定做出更新，因此仍具有一定的参考意义。
目前缺乏AmB不同剂型在妊娠期妇女体内PK参数变化报道，因此制定抗真菌药物给药方案时，需要结合真实世界研究综合考虑妊娠的时期、胎儿的药物暴露水平（药物能否透过胎盘屏障等）、母体的生理变化、药物可能存在的PK/PD变化等因素。
问题38：妊娠期IFD患者使用AmB时应如何选择剂型
推荐意见38：L-AmB相比AmB-D，在妊娠期使用证据更充分且具有更小的肾毒性等不良反应，建议妊娠IFD患者优先选用L-AmB；ABLC和ABCD暂不推荐
AmB可通过胎盘屏障，通过脐带血至胎儿血液循环中，对孕妇的毒性（尤其是肾毒性）与未怀孕患者相近。AmB-D和L-AmB的说明书均提及用于治疗患全身性真菌感染的孕妇，对胎儿无明显影响，但尚缺乏大样本研究。一项回顾性分析在患有内脏利什曼病的39例孕妇中对比了L-AmB和葡萄糖酸锑钠的作用，结果显示接受葡萄糖酸锑钠治疗组57%（13/23）孕妇在妊娠3个月内或3~6个月流产，L-AmB治疗组未发生流产（0/16），且两组均未发生胎儿畸形 ［ 137 ］ 。另外2项病例报道分别有5例［妊娠（11±2）周］和4例［妊娠（28±7）周］患有内脏利什曼病的孕妇使用L-AmB治疗，结果显示胎儿均未发生畸形 ［ 138 , 139 ］ 。而ABLC和ABCD的说明书提及妊娠IFD患者仅在其他治疗均无效且确实能带来临床获益时方可考虑在妊娠期使用。
问题39：妊娠期IFD患者使用AmB不同剂型时应如何合理确定剂量
推荐意见39：建议根据感染真菌类型及妊娠的不同阶段（妊娠早期即妊娠12周以内，妊娠中晚期即妊娠12周以后）进行AmB剂型的选择及剂量的调整（ 表6 ）
由于妊娠12周以内，药物对胎儿的致畸风险较大，建议不用药或选用致畸风险较小的药物，必要时在妊娠中晚期做适当的用药调整。本共识基于IDSA系列真菌诊治指南 ［ 33 ， 45 ， 80 ， 117 ， 140 , 141 , 142 ］ 对于妊娠妇女使用AmB的推荐给出建议。此外，在妊娠期使用理想体重确定L-AmB的给药剂量是在保持药物疗效的同时降低不良反应风险的有效选择 ［ 143 ］ ，但仍需进一步研究。
六、肾功能不全患者和/或接受肾脏替代治疗患者合并IFD
AmB具有明显的肾毒性，80%的患者使用AmB-D可能对肾脏产生影响，包括低钾血症、肾小管酸中毒及血肌酐升高等 ［ 144 ］ 。AmB脂质剂型与AmB-D相比，肾毒性发生率可降低约50% ［ 145 ］ 。AmB因其较大的相对分子质量、较高的蛋白结合率与表观分布容积，在健康人群中的肾脏排泄率低于10%，肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）难以将其从体内清除。
问题40：肾功能不全合并IFD患者使用AmB时应如何选择剂型
推荐意见40：AmB-D相比脂质剂型具有更为严重的肾毒性等不良反应，如IFD合并肾功能不全患者或联用其他肾毒性药物的患者需使用AmB时，建议优先考虑使用AmB脂质剂型，不推荐使用AmB-D，仅在资源有限情况下考虑使用
国内《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）》推荐脂质剂型L-AmB、ABLC、ABCD可用肾功能严重损害、不能使用传统AmB-D的患者 ［ 146 ］ ；2010年IDSA隐球菌治疗指南推荐肾功能不全或易发生肾功能不全的HIV感染患者，可使用AmB脂质剂型，包括L-AmB和ABLC替代AmB-D ［ 80 ］ 。约25%隐球菌病的器官移植患者在诊断时已存在肾功能不全（血肌酐>2.0 mg/dl），考虑同时使用AmB-D和钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性风险，器官移植患者应谨慎使用AmB-D，不推荐AmB-D作为该类患者一线治疗 ［ 80 ］ 。2019年欧洲毛霉病诊疗指南推荐L-AmB为一线方案，AmB-D虽然有效，但毒性明显，仅在资源有限情况下考虑使用 ［ 92 ］ 。AmB-D临床合理应用专家共识提及肾功能不全患者首选AmB脂质剂型，如使用AmB-D，推荐小剂量起始 ［ 34 ］ 。
问题41：肾功能不全合并IFD患者使用AmB不同剂型时应如何调整剂量
推荐意见41：肾功能不全患者使用AmB脂质剂型时一般不需调整剂量，因为肾功能不全时对药物的清除影响较小。如出现严重肾毒性，必要时可减量，AmB-D推荐小剂量起始，每日或隔日增加5 mg，20~30 mg/d的低剂量维持（不超过0.5~0.7 mg·kg -1·d -1）。如患者肾毒性风险高或已出现严重肾毒性，可考虑减少剂量或更换其他治疗方案
AmB-D经肾脏排泄缓慢，肾功能重度不全时半衰期仅轻度延长 ［ 32 ］ 。AmB-D临床合理应用专家共识推荐，肾功能不全患者如使用AmB-D，由小剂量起始，低剂量维持 ［ 34 ］ 。L-AmB和ABLC用于肾功能不全患者的推荐剂量与肾功能正常人群基于体重的推荐剂量相当 ［ 35 ， 39 ］ 。使用AmB应监测肾功能，如血肌酐较基线增加1倍，应停用AmB-D，如血肌酐改善，可重新使用，剂量为0.7 mg‧kg -1‧d -1［ 83 ］ 。2019年欧洲毛霉病诊疗指南推荐L-AmB剂量为5~10 mg·kg -1·d -1，如出现严重肾毒性，必要时可减量，但剂量低于5 mg·kg -1·d -1的证据不足 ［ 92 ］ 。
问题42：接受RRT患者使用AmB时应如何选择剂型及调整剂量
推荐意见42：接受RRT的患者，AmB剂型选择和剂量调整可参照非RRT患者；如果患者仍有残存肾功能，AmB的使用可参考IFD合并肾功能不全的情况选择剂型和调整剂量
AmB脂质剂型与AmB-D相比，无论是因为网状内皮系统吞噬（ABLC、ABCD）还是形成稳定的脂质体（L-AmB），脂质剂型的游离药物浓度均相对较低，排泄较慢。L-AmB在给药1周后只有少量的AmB经尿液（4.5%）和粪便（4.0%）排出 ［ 3 ］ 。无论是AmB-D，还是AmB脂质剂型，因其较大的相对分子质量，较高的蛋白结合率与表观分布容积，说明书均指出，其不能通过透析清除。国外相关研究和综述也提出，AmB不同剂型不能通过RRT清除，无论采用何种RRT方式，均不需对AmB给药剂量进行调整 ［ 147 , 148 ］ 。
七、肝功能不全合并IFD患者
AmB不同剂型在肝中均有一定分布，其中AmB-D在肾组织中浓度最高，其次依次为肝、脾、肾上腺等。脂质剂型L-AmB、ABLC和ABCD则在肝、脾中有最高浓度。肝脏代谢不是AmB在体内的主要消除途径，AmB肝毒性的机制可能在于对生物膜的亲和力和肝组织中的高药物浓度，肝功能不全患者应用AmB时主要应注意监测其肝毒性。
问题43：肝功能不全合并IFD患者使用AmB时应如何选择剂型
推荐意见43：AmB有肝功能损害的不良反应，AmB-D避免使用于肝病患者，明确禁用于严重肝病的患者。建议肝功能不全患者选择L-AmB、ABLC或ABCD进行治疗，其中L-AmB证据最为充分。尽管如此，终末期肝病患者仍须谨慎使用AmB，并严密监测不良反应
AmB-D说明书 ［ 32 ］ 在注意事项部分提及肝病患者避免应用，在禁忌证部分提及严重肝病的患者禁用。中华医学会感染病学分会发表的《终末期肝病合并感染诊治专家共识（2021年版）》中，由于肝毒性原因不推荐AmB及其脂质剂型用于Child-Pugh A、B或C类患者，包括进行剂量调整 ［ 149 ］ 。2022年中国研究型医院学会与中华医学会发表的《重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识》中，推荐对唑类以及棘白菌素均耐药的念珠菌感染，可选用L-AmB；对于侵袭性曲霉感染，AmB也是选择方案之一，可采用L-AmB；对于毛霉病、组织胞浆菌病以及球孢子菌病，L-AmB是治疗首选药物，在重症肝病患者中应用时应严密监测不良反应；对于隐球菌性脑膜炎，诱导期选择低剂量AmB-D（0.5~0.7 mg·kg -1·d -1），具有较好的疗效和安全性，如果没有禁忌证，必须联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次），或联合氟康唑治疗，重症患者多首选L-AmB替代 ［ 64 ］ 。2017年ESCMID-ECMM-ERS曲霉病的诊断和管理联合临床指南推荐，非血液系统恶性肿瘤的成年患者首选伏立康唑，对于肝功能衰竭的患者，首选L-AmB ［ 59 ］ 。严重肝功能不全患者，L-AmB肝毒性低于伏立康唑 ［ 150 ］ 。
问题44：肝功能不全合并IFD患者使用AmB不同剂型时应如何合理确定剂量
推荐意见44：目前尚无研究指出AmB需要依据肝功能情况进行剂量调整，但由于AmB不同剂型均可能导致肝功能检查异常，建议用药期间加强对肝功能如天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素等的监测和动态观察
L-AmB说明书 ［ 35 ］ 指出尚无为肝功能损害患者提供给药建议的数据。用药中应对血清电解质（尤其是钾和镁）以及肾、肝、造血功能进行定期实验室评估。ABLC说明书 ［ 39 ］ 指出已成功应用于感染、移植物抗宿主病、肝病或使用肝毒性药物致肝损害的IFD患者。建议定期监测肝功能、血清电解质（特别是镁和钾）和全血细胞计数。ABCD说明书 ［ 37 ］ 指出用药中应对肝功能、肾功能、血清电解质、全血细胞计数及凝血酶原时间等进行监测。一项系统评价与Meta分析显示，使用AmB各种剂型的患者中12%~20%因各种不良反应而终止治疗，但不到1%的患者是因为肝损伤终止应用AmB ［ 151 ］ 。
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参考文献（略）
