单位：重庆医科大学附属第一医院PCCM-RICU
我们对干细胞的认识多来源于文献。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）干细胞治疗的主要细胞是间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs），这是一种起源于中胚层且来源广泛、具备多分化潜能的成体干细胞。以骨髓提取干细胞为例，它可以向上皮细胞、神经元细胞、肺细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、肠上皮细胞等进行分化。临床常用的MSCs主要来源于脂肪组织、脐带以及骨髓，其中骨髓来源的MSCs（BM-MSCs）占35%，脂肪组织来源的MSCs（AT-MSCs）占19%，脐带来源的MSCs占23%。通常认为脐带来源的MSCs更容易提取。MSCs治疗ARDS主要源于其以下特点：自我复制，低免疫原性，高活性（分化能力），趋炎性（免疫调节），不成瘤，多向分化能力，旁分泌，归巢。归巢是MSCs非常重要的一个特点，MSCs被注入体内后，可以定植到特定的损伤部位，然后分化为相应的细胞进行组织修复。MSCs的主要功能是组织再生、器官修复、免疫调节、抗凋亡。
目前已有大量临床前研究将干细胞用于ARDS治疗中，并且其中很多研究都获得了阳性结果。文献显示，MSCs可以分泌多种调节因子、细胞因子、生长因子以及胞外囊泡，具有调节过度的炎症反应，抑制中性粒细胞，杀灭病原体，使巨噬细胞极化（从促炎向抗炎转化）；胞外囊泡能够减轻肺水肿，进行线粒体转移，有利于修复受损的上皮细胞。在ClinicalTrials. gov网站，以“mesenchymal stem cell”为主题词检索发现有1276项研究。在ARDS治疗方面，也有大量的临床前研究和Ⅰ期、Ⅱ期临床转化研究。COVID-19的流行大大促进了MSCs在ARDS领域的临床应用。以“ARDS”“mesenchymal stem cell”为主题词进行检索发现了46项研究。詹庆元教授牵头开展了干细胞治疗ARDS的多中心随机对照试验（RCT），非常期待该研究结果的发布。
2014年Respir Res杂志发表了一项临床研究，这是由我国研究团队开展的MSCs临床试验，研究显示：中-重度ARDS患者输注单剂量1×106cells/kg AT-MSCs是可行和安全的，能够改善ARDS患者的氧合，但该研究的样本量较小，效果差强人意，平均住院日、住ICU时间以及脱机时间均无显著差异。2019年发表的START临床研究发现，中-重度ARDS患者输注单剂量10×106cells/kg BM-MSCs是安全的，虽然不能降低病死率，但能显著改善氧合，降低肺泡内细胞因子（AngⅡ、IL-6、sTNFR-1）浓度，这也说明，MSCs能够发挥抑制ARDS炎症反应的作用。2022年发表在Intensive Care Med 杂志的Must-ARDS临床研究显示，输注单剂量9×108cells/kg BM-MSCs是安全的，能缩短住ICU和机械通气时间，降低28 d病死率。
Invimestrocel是一种BM-MSCs，在国外已经上市，主要用于治疗肺炎相关的ARDS，该产品虽然不能缩短机械通气时间，但可能改善存活率，且具有较好的耐受性。2023年，Crit Care 杂志发表的一篇Meta分析探讨了MSCs在ARDS中的安全性和有效性，这篇文章证实了MSCs的安全性不劣于标准治疗，不会带来额外的不良事件，并且MSCs可能会降低ARDS患者的病死率。
三、MSCs在COVID-19相关ARDS中的应用Remestemcel-L也是一种BM-MSCs，中-重度COVID-19相关ARDS患者输注2×106 cells/kg是安全的，两组不良事件发生率相似，但并不改善病死率和缩短机械通气时间。在2022年发表的一项研究中，COVID-19相关ARDS患者输注UC-MSCs（1×106 cells/kg）3剂，结果发现：多次重复输注不增加严重不良反应，虽然组间比较氧合指数并无显著差异，但组内比较，在0～7天氧合指数明显上升。ORBCEL-C是一种UC-MSCs，中-重度COVID-19相关ARDS患者输注400×106 cells/kg是安全的，但并不能改善肺功能，患者的氧合指数也无明显差异。ExoFlo是一种BM-MSCs的胞外囊泡（15 ml）。研究发现危重COVID-19相关ARDS患者输注15 ml是安全的；对于18～65岁的患者，输注两剂能降低60 d病死率。目前针对该药物的Ⅲ期临床试验（NCT 05354141）已开始，期待最终结果的发布。2023年发表的Meta分析表明，COVID-19相关ARDS患者输注MSCs，不良事件方面未见显著差异。由于Meta分析纳入的随机对照研究在方法、细胞剂量、输注次数等方面存在较大差异，因此，MSCs治疗“可能”能够降低病死率。
在MSCs治疗经典ARDS的研究中，样本例数都很少，所以统计病死率等数据统计的意义有限。在MSCs治疗COVID-19相关ARDS研究中，样本量也普遍偏少，是否由于MSCs成本高而限制了它的研究，具体情况不得而知。此外，现有研究中的MSCs来源不同【COVID-19相关ARDS研究多为脐带来源，经典ARDS研究中多为骨髓来源】，是否会导致研究结果的差异，这也需要进一步研究加以验证。另外，不同研究中MSCs的剂量也存在很大差异，例如1×106 cells/kg，10×106 cells/kg，9×108 cells/kg，不同研究中输注的次数也不同，这就导致我们无法获知MSCs治疗最优的来源、最优的剂量、最优的方案以及最佳的时机。
2024年Intensive Care Med Exp 杂志发表的一篇综述提到，目前MSCs联合ECMO治疗ARDS已经进行了Ⅰ、Ⅱ期临床试验，证明了MSCs治疗的安全性和有效性，并准备开展Ⅲ期临床试验，但针对MSCs治疗ARDS的研究仍然处于初级阶段，尤其对于ECMO患者，MSCs与膜肺是否有相互作用，其分泌的炎性因子/调节因子是否会被膜肺吸附，这些问题都需要更深入地分析探讨。MSCs用于ARDS患者是安全的，但回顾现有的研究也提示我们，MSCs的优势并没有非常明显的体现。目前的临床研究样本量偏小，未来需要大样本研究加以证实。MSCs能否成为治疗ARDS的未来之星，仍然需要进一步研究，希望针对ARDS的治疗能有更有效的方法，这也是我们的不懈追求。
[1] Zhou T, Yuan Z, Weng J, et al. Challenges and advances in clinical applications of mesenchymal stromal cells[J]. J Hematol Oncol, 2021, 14(1):24. [2] Curley GF, O'Kane CM, McAuley DF, et al. Cell-based Therapies for Acute Respiratory Distress Syndrome: Where Are We Now?[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2024, 209(7):789-797. [3] Zheng G, Huang L, Tong H, et al. Treatment of acute respiratory distress syndrome with allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells: a randomized, placebo-controlled pilot study[J]. Respir Res, 2014, 15(1):39.[4] Matthay MA, Calfee CS, Zhuo H, et al.Treatment with allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acute respiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safety trial[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(2):154-162. [5] Wick KD, Leligdowicz A, Zhuo H, et al. Mesenchymal stromal cells reduce evidence of lung injury in patients with ARDS[J]. JCI Insight, 2021, 6(12):e148983. [6] Bellingan G, Jacono F, Bannard-Smith J, et al. Safety and efficacy of multipotent adult progenitor cells in acute respiratory distress syndrome (MUST-ARDS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1/2 trial[J]. Intensive Care Med, 2022, 48(1):36-44. [7] Ichikado K, Kotani T, Kondoh Y, et al. Clinical efficacy and safety of multipotent adult progenitor cells (invimestrocel) for acute respiratory distress syndrome (ARDS) caused by pneumonia: a randomized, open-label, standard therapy-controlled, phase 2 multicenter study (ONE-BRIDGE)[J]. Stem Cell Res Ther, 2023, 14(1):217. [8] Wang F, Li Y, Wang B, et al. The safety and efficacy of mesenchymal stromal cells in ARDS: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Crit Care, 2023, 27(1):31.[9] Bowdish ME, Barkauskas CE, Overbey JR, et al. A Randomized Trial of Mesenchymal Stromal Cells for Moderate to Severe Acute Respiratory Distress Syndrome from COVID-19[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2023, 207(3):261-270. [10] Monsel A, Hauw-Berlemont C, Mebarki M, et al. Treatment of COVID-19-associated ARDS with mesenchymal stromal cells: a multicenter randomized double-blind trial[J]. Crit Care, 2022, 26(1):48. [11] Gorman EA, Rynne J, Gardiner HJ, et al. Repair of Acute Respiratory Distress Syndrome in COVID-19 by Stromal Cells (REALIST-COVID Trial): A Multicenter, Randomized, Controlled Clinical Trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2023, 208(3):256-269. [12] Lightner AL, Sengupta V, Qian S, et al. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicle Infusion for the Treatment of Respiratory Failure From COVID-19: A Randomized, Placebo-Controlled Dosing Clinical Trial[J]. Chest, 2023, 164(6):1444-1453. [13] Cao JK, Hong XY, Feng ZC, et al. Mesenchymal stem cells-based therapies for severe ARDS with ECMO: a review[J]. Intensive Care Med Exp, 2024, 12(1):12.![]()
重庆医科大学附属第一医院主治医师，医学博士。中国医师协会呼吸医师分会呼吸危重医学学组症青年委员，专攻呼吸危重症、重症肺炎、脓毒症、多器官功能障碍、休克、ARDS等疾病的诊治。主要研究方向为重症肺炎、ARDS、脓毒症、感染、容量管理和血流动力学监测等。擅长呼吸支持、CRRT、ECMO、PiCCO、重症超声、床旁支气管镜检查和灌洗、迷你气切、肺动脉漂浮导管等重症诊疗技术。目前承担院内科研项目2项，参与重庆医科大学未来医学青年创新团队支持计划1项、科卫联合项目1项、国家自然科学基金项目1项；以第一作者公开发表SCI文章6 篇，发表CSCD核心中文文章5篇。更多【呼吸e站—经典推荐】相关内容请扫码或点击文末“阅读原文”查看更多。
本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。
