本期报告我们将要讨论一个常见但机制模糊的重要医学问题：脑血管疾病和心脏疾病之间是否存在直接的因果关系？之所以谈论这个话题，是因为心脑血管疾病已经成为整个人类世界最重要的健康风险。它们泛指由于各种原因导致的心脏、大脑和全身其他组织发生的出血或缺血性疾病，有高患病率、高致残率、高死亡率的特点。根据2020年世界经济论坛的一项研究，2019年全球共890万人死于缺血型心脏病（例如心肌梗塞），620万人死于脑卒中（也就是中风），这两组数据分别位居致死人数的第一和第二位[1]，而这两类疾病恰恰都属于心脑血管疾病。面对这么庞大的死亡数据，如果我们能够找准脑血管疾病和心脏疾病之间的关系，并且进行提前干预，就有机会为降低人类死亡率做出一点贡献。而脑血管疾病和心脏疾病之间可能存在的直接因果关系，就是我们的机会之一。因为在真实的临床案例中，我们常常会看到一个现象，那就是不少患者会同时患上心血管和脑血管疾病。例如，心肌梗塞和中风这两种病，就常常会相伴出现。不过面对这个现象，很多人都会用不良生活习惯来加以解释。认为这两种病之所以相伴出现，可能是因为两类疾病的诱发因素高度类似。比如，高糖、高脂、高盐的饮食，长期缺乏运动，吸烟和饮酒等现代社会中常见的不良生活习惯，往往会改变和损害人体整体的代谢状况，引起包括高血糖、高血脂、高血压、动脉粥样硬化在内的慢性疾病。长此以往，当重要的血管，例如为心脏供血的冠状动脉和为脑部供血的脑动脉，出现狭窄、阻塞或者破损，就会导致致命的心脑血管疾病发生。因此人们常说，预防心脑血管疾病，生活方式的改善是重中之重[2]。事实上，除了上述显而易见的生活习惯问题，也有一些迹象显示了中风和心肌梗塞之间可能存在更直接的因果关系。这种直接因果关系，正是我们今天探讨的重点。例如在临床端，有10-20%的中风患者在中风后一个月内会出现严重的心血管疾病，而且中风越严重，心脏出现的问题也往往越严重[3]。在2018年，人们甚至还给这类疾病起了一个专门的名字，叫中风性心脏病（stroke-heart syndrome）。可见，这二者的联系，是一个值得深入挖掘的问题。但长期以来，人们对于这两类疾病之间的具体联系始终缺乏明确的认识[4]，所有的讨论都只能停留在“可能性”的推断上，难以有现实意义上的推进。直到2024年8月，发表在《细胞》杂志上的一项研究，为我们思考这个问题带来了新的曙光。这项研究利用动物模型和患者数据，在这两类疾病之间找到了一个全新中介：那就是天然免疫系统的功能紊乱[5]。
简言之，就是通过外部手段制造小鼠中风，然后去研究，那些在中风后出现心脏病的小鼠，它们的身体里究竟发生了怎样的变化。首先，来自德国慕尼黑大学的研究者们构造了中风的小鼠模型。具体而言，他们将一段2毫米的细丝通过颈动脉送入小鼠大脑中动脉，人为模拟中风、制造血管的栓塞和脑组织的缺血，一段时间后再将细丝取出[6]。这种操作会导致小鼠大脑永久性的物理损伤，但因为动物大脑组织的可塑性，小鼠的运动功能在术后1-2周基本就得到了恢复。不过，研究者们推测，即便从外面看起来小鼠已经恢复，脑血管栓塞本身可能仍然会带来长期和系统性的影响。这种推测基于人类的临床表现，例如有不少研究发现，中风后的人类患者血液中各种炎症因子的水平会显著上升，说明人体可能长期处在慢性炎症之中[7]。作为和人类身体极为相似的小鼠，有差不多的表现也基本上显而易见。为了更直接地验证这一点，研究者们在诱导中风后，从小鼠外周血和多种组织（心、肺、肝脏、脾脏等）中提取了免疫细胞并进行了大约3万次单细胞转录组测序。他们发现，哪怕中风发生在1个月之前，小鼠体内的免疫细胞，特别是单核细胞和巨噬细胞，其基因表达仍然存在显著的改变。这些变化整体倾向于增加这些细胞的活动，促进炎症的发生。由此可见，上述关于小鼠中风后会产生慢性炎症的推测是正确的。特别值得注意的是，在中风小鼠的心脏部位，一群活跃的单核细胞，在免疫细胞中的比例从正常的1.27%提高到了10.27%，上升了差不多10倍。这一现象提示，这种单核细胞在诱发炎症这件事情上，可能发挥了重要的功能。到这一步，我们似乎已经看到了这项研究的关键点——心脏部位的单核细胞。这里需要简单介绍一下何谓单核细胞。单核细胞是一种特殊的免疫细胞类型，是体积最大的免疫细胞，直径超过10微米，在光学显微镜下呈球形或者椭球型，内部有一个马蹄形的巨大细胞核。和其他免疫细胞一样，单核细胞来源于骨髓中的造血干细胞，诞生后进入循环系统，随血液流遍全身。在循环3-5天后，单核细胞会穿越血管壁进入各种身体组织，分化成为巨噬细胞和树突状细胞，直接负责识别和清除外来病原体和自身异常细胞，保护机体功能。当然硬币的反面则是，单核细胞的异常增多和活跃也可能会让人体免疫系统错误地攻击正常的人体组织。因此，单核细胞数量的增加往往是人体慢性感染或者自身免疫疾病的标志[8]。介绍完单核细胞，让我们重新回到中风小鼠的身上。前面我们已经说了，中风后小鼠的心脏部位会出现数量远超从前的大量单核细胞。而现在，我们又知道，这种单核细胞常常是引发慢性感染或者自身免疫疾病的导火索。而中风后小鼠的心脏组织，按理说也不会出现外来病原体的聚集和慢性感染。到这一步，一个显而易见的解释基本上呼之欲出了：在中风之后，小鼠的心脏出现了类似自身免疫病的问题，免疫细胞大量聚集，错误地攻击了原本正常的心脏组织，导致了心脏疾病的发生。那事实是否如此呢？研究者们进一步分析了中风后小鼠的心脏机能。利用超声和心电图等方法，研究者们发现小鼠的心脏泵血功能确实在持续衰退，更容易出现心律失常，而且伴随着心肌细胞的纤维化。这些都是临床上心血管疾病中常见的病理变化[9]。所谓心肌细胞纤维化，其实就是人体组织一种不够理想的自我修复过程。日常经验告诉我们，我们的皮肤如果出现严重外伤，伤口在逐渐修复的过程中，会堆积出现许多纤维状的组织，促进伤口收缩和愈合，最终在伤口部位形成永久性的疤痕。同样道理，心肌的纤维化本身也和心脏受到了难以彻底修复的创伤有关。合理推测是，在小鼠出现脑中风后，过量的免疫细胞聚集在心脏部位，攻击和杀伤了原本正常的心脏组织，对心脏带来了永久性的创伤，影响了心脏的泵血功能。为了进一步验证这个推测，研究者们还找到了三位中风后的人类患者，发现他们的情况和小鼠模型类似，在中风后3-6个月出现了心脏机能的持续衰退。另外，他们还找到了一些在中风后1-3个月内因心脏疾病去世的患者样本，发现他们的心脏组织也和小鼠模型的观察类似：出现了更多免疫细胞的聚集，免疫细胞的基因表达也更加活跃，出现了心肌的纤维化。也就是说，研究者们在小鼠模型上观察到的现象，也在人类中得到了验证：脑中风之后，患者的心脏部位会出现慢性炎症和功能衰退，而这可能和单核细胞的异常聚集和活跃有关。发现了单核细胞这个线索，接下来的问题自然是搞清楚为什么中风之后，单核细胞会有异常的行为。它们在哪里出现，如何进入心脏，如何进行破坏？研究者们利用荧光标记的方法，追踪了中风后小鼠体内单核细胞的去向，首先证明了诞生于骨髓的单核细胞，确实是在中风后逐渐迁移和堆积到心脏中、并在那里持续地活跃攻击心肌细胞。更进一步地，他们又提取了骨髓中的细胞进行了单细胞测序，证明在单核细胞诞生的时候，其基因表达已经被中风事件显著改变了。这表现为在中风后，小鼠骨髓中会生产更多的单核细胞，其炎症功能也会更强，而且中风越严重这个现象就越显著。也就是说，中风导致心脏病的根源，不在心脏，而在生产淋巴细胞的骨髓中，中风引起了骨髓的异常，之后才导致了单核细胞大量聚集于心脏引起心脏疾病。研究者们又用了一个更直接的方法做了个巧妙的证明。他们首先准备了一批中风小鼠，在中风1个月后，从这些小鼠的骨髓中提取出造血干细胞，再移植到没有经受中风的健康小鼠体内。他们的推测是，如果中风导致心脏病的根源就是骨髓组织，那如此这般操作之后，接受骨髓移植的健康小鼠也会因此受害，他们体内的异常骨髓会生产有攻击性的单核细胞，迁移聚集于心脏部位，并导致心脏疾病。而事实也果然如此：这些骨髓移植小鼠表现出了和中风小鼠类似的症状：从单核细胞的基因表达和迁移聚集，到心脏组织的纤维化和功能衰退，都是如此。
说到这里，一个全新的疾病致病机理就呼之欲出了：之所以中风患者会更容易出现心脏病，是因为中风导致了免疫系统的异常，而异常的免疫系统错误地攻击了心脏。这条全新路径当然会帮助我们更好地理解心脑血管疾病之间的关联，并从中挖掘出早期干预和治疗的手段。例如一个显而易见的问题（及其对应的解决思路）是，为什么脑组织的中风会影响骨髓中免疫系统的功能呢？在免疫系统中，这种长距离、跨器官的相互作用往往是由一类被称为细胞因子（cytokine）的游离蛋白质分子所介导的。它们往往由特定的免疫细胞分泌，伴随着血液和淋巴系统循环全身，在不同的身体部位引发长距离反应，例如调节其他免疫细胞的生长和迁移路径、改变免疫反应的强度，等等。像白细胞介素-2（interleukin-2）、干扰素(interferon)、肿瘤坏死因子（TNF, tumor necrosis factor）都是著名的细胞因子。这些细胞因子有的能促进免疫反应，有的则能抑制免疫反应，在过敏、自身免疫病、病原体感染、肿瘤等疾病中都有重要功能[10]。那么是不是某个特殊的细胞因子在中风后被释放出来，改变了机体免疫系统的面貌呢？在2021年，同一群研究者们发现，小鼠中风后，坏死的脑组织细胞会释放细胞核中的DNA进入身体内部环境，这些DNA会被免疫系统当做外来危险物质加以识别和消灭，同时释放一个名叫白细胞介素-1beta（IL-1b）的细胞因子进入血液[11]。根据这个发现，研究者们自然地给出了一个推测，也许IL-1b就是中风导致免疫异常和心脏问题的中介。顺着这个思路，他们进行了进一步地实验操作。果然，他们发现如果给健康小鼠直接注射过量的IL-1b，小鼠免疫细胞的行为和中风后小鼠的行为很接近——骨髓中也会生产更多的单核细胞，也会有更多的单核细胞进入心脏组织，心脏也会出现纤维化和功能障碍。而相反，如果在中风后及时给小鼠注射IL-1b抗体阻断其作用，那么小鼠的心脏机能就能得到很好地保护。让我们来总结一下，最后这个实验实际上直接提示了一种临床干预的手段：在中风患者中及时阻断IL-1b功能，能够预防心脏病的发生。当然，这其中其实也有一个问题，那就是：直接对患者使用IL-1b抗体，功能太过激烈，可能会彻底影响免疫机能。所以，研究者们尝试了一种更为温和的手段。他们给诱导中风后的小鼠服用了cenicriviroc，这是一种正在临床开发阶段的口服药物，它能够靶向某些细胞因子的受体蛋白，阻断IL-1b发挥功能[12]。果然，这些小鼠在服用药物后，心肌部位的单核细胞数量非常显著地降低了，其攻击活动也显著下降了，小鼠的心脏功能也得到了很好的保护。一个好消息是，考虑到cenicriviroc这款药物已经通过了1期临床，人体安全性不错，也许很快人们就会尝试在中风患者中测试它的疗效，看是否可以预防心脏病的发生。抛开上述具体的研究细节，这项研究其实还提供了一个更大的观察视角：人体不是各个器官和组织的机械堆积，而是一个功能相互耦合的有机体。一个器官和组织的疾病，可能会通过这样那样的通道，影响其他组织和器官，最终导致全身性的疾病。因此预防和治疗疾病，就不能仅仅停留在头痛医头、脚痛医脚，而需要把人体作为一个整体加以考虑。具体而言，一个重点在于识别和规避那些对人体整体机能有破坏力的风险因素。就像我们开篇所讨论的，现代生活方式的很多要素，比如饮食失调、缺乏运动、睡眠不足、压力过大等等，可能会无差别地攻击许多人体器官和组织。因此想要防病治病，可能首先要从改善生活方式入手[13]。而另一个重点，就像这项研究所提示的那样，是识别不同组织和器官的交互方式，阻断疾病的扩散和蔓延。在这个问题上，免疫系统、神经系统、代谢系统，可能是最值得关注的三个领域。因为这三个领域都有能力沟通和协调不同组织和器官，例如免疫细胞本身可以随循环系统全身迁移，也能够通过释放细胞因子实施远距离作用；神经系统则可以通过遍布全身的神经网络，在感觉、情绪、身体机能之间进行协调；代谢系统则会通过激素和营养物质的水平波动，在脂肪、肌肉、肝脏、大脑之间充分协调。人体的许多慢性疾病都和这几个系统有关，例如代谢疾病、神经系统疾病、情绪疾病、很多都伴随着慢性炎症的发生；而慢性炎症的发生也会在身体各个器官制造麻烦[14]。因此所谓“上医治未病”，可能就需要我们在具体的器官出现显著病变前，先识别出免疫系统、神经系统、代谢系统的问题并加以干预，防止严重疾病的出现。这可能是未来医学重点要突破的方向之一。封面图来源：123rf
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