在忙碌的都市生活中，脂肪肝悄然成为现代人的“隐形杀手”。它不仅潜伏在那些大腹便便的中年人身上，甚至连看似健康的瘦子也难逃其魔爪。这种病症，正以惊人的速度侵蚀着全球2.5亿人的健康。脂肪肝，这个听起来油腻的病名，实际上与我们的日常饮食有着千丝万缕的联系。今天，我们将揭开脂肪肝的神秘面纱，探索它背后的科学真相，以及如何通过改变生活习惯来预防和对抗这一健康威胁。
近日，由广州国家实验室傅肃能教授、新加坡科技研究局韩卫平教授和中科中山药物创新研究院的廖一烈教授领衔的团队，在权威期刊《细胞·代谢》上发表了一篇题为“Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis”的研究成果。他们首次证实，脂肪肝的主要营养风险因素可能并不是碳水化合物或脂肪，而是我们视作“健康”的蛋白质。这一发现不仅拓宽了我们对脂肪肝病因的理解，还指向了脂肪肝预防和治疗的新方向。![]()
氨基酸是肝脏脂肪生成的主要碳源（图片来源：Cell Metabolism 2024）研究团队分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）数据集，涉及4,693名参与者。他们发现，碳水化合物和总脂肪的摄入量与MASLD发病率没有显著相关性，而膳食蛋白质含量与MASLD发病风险呈正相关。那么，背后的原因是什么呢？研究人员首先探索了小鼠肝细胞三羧酸（TCA）循环的底物偏好性，发现氨基酸氧化占线粒体呼吸的33%，而葡萄糖仅占4%。通过碳13标记的葡萄糖和谷氨酰胺作为示踪剂，他们进一步证实了肝脏TCA循环的主要底物是氨基酸，而不是葡萄糖。通过实验发现，在肝脏从头脂肪合成（DNL）过程中，氨基酸的贡献远超葡萄糖，其作为脂肪酸碳骨架的效率比葡萄糖高出8到40倍。在小鼠实验中，尽管饮食中氨基酸的含量只有葡萄糖的三分之一，但它的脂肪生成能力却是葡萄糖的两倍。这一发现表明，即便在体内，氨基酸也是脂肪生成的重要来源。尤其在肥胖状态下，氨基酸通过转氨和还原羧化途径更加容易转化为脂肪酸，进一步促进了脂肪的积累。那么，减少蛋白质摄入是否能改善脂肪肝呢？研究人员在肝脂肪变性的小鼠模型上进行了实验。将其分为标准饮食和低蛋白饮食（LPD）组，结果发现，低蛋白饮食不仅减少了体重增加，还显著降低了肝脏脂质积累和肝损伤程度。这一结果提供了新的干预方向，提示减少蛋白质摄入或许能够帮助逆转脂肪肝。![]()
低蛋白饮食可以改善脂肪肝症状（图片来源：Cell Metabolism 2024）
不仅如此，研究还发现糖原生成过程中产生的代谢中间体——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），甚至能在肝脏中直接抑制脂肪生成。2024年2月16日，中国医学科学院基础医学研究所的黄波教授团队在《Science》杂志上发表了题为“Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG”的研究。研究团队发现，葡萄糖在肝细胞内首先转化为糖原，而非直接储存为脂肪，这一过程涉及的关键代谢中间体UDPG能够抑制甘油三酯的合成，从而减少肝脏中的脂肪积累。![]()
肝脏糖原生成通过UDPG阻断S1P来拮抗脂肪生成（图片来源：Science 2024）利用碳13同位素示踪及高效液相色谱质谱分析技术，该研究团队发现，在进食后，肝细胞中的葡萄糖优先转化为糖原，在糖原含量达到饱和之后才流向脂肪酸。进一步，他们发现，UDPG能够通过特定的转运蛋白SLC35F5进入肝细胞的高尔基体，并直接与位点特异性蛋白酶S1P结合，促使S1P泛素化并被降解。这一过程阻断了固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）这一关键转录因子的活性形式生成，从而抑制了脂肪酸的合成。这一发现不仅为理解肝细胞如何处理糖和脂肪储存提供了新视角，也为非酒精性脂肪肝病的治疗提供了潜在的新策略。在小鼠实验中，注射UDPG可以有效下调脂肪生成相关基因的表达，减少肝脏脂肪变性。该效应在非酒精性脂肪肝患者的肝细胞中同样得到了验证，显示出UDPG对脂肪代谢的广泛调控作用。这一发现不仅提供了一个新的治疗靶点，还说明肝脏糖原生成的中间产物可在脂肪代谢中扮演“天然抑制剂”的角色，为未来治疗脂肪肝提供了新的思路。![]()
在非酒精性脂肪肝病患者中，糖原生成通过UDPG拮抗脂肪生成（图片来源：Science 2024）结语
这两项开创性的研究颠覆了我们对脂肪肝成因的传统理解，揭示了高蛋白饮食可能是脂肪肝的罪魁祸首，而糖原生成过程中的中间产物UDPG反而抑制了脂肪的生成。肝脏不仅是一个能量的储存库，它还是一个复杂的代谢枢纽，能够通过调节不同的代谢途径来应对饮食变化。尽管肝脏具有强大的自我修复能力，但这一切都离不开合理的饮食和健康的生活方式。为了维护肝脏健康，首先，我们应该重新审视高蛋白饮食的摄入，尤其是在选择肉类和奶制品时，应适量并选择高质量的蛋白质来源。其次，增加膳食纤维的摄入，多吃水果和蔬菜，这不仅有助于维持健康的体重，还能改善肠道健康，进而影响肝脏的代谢。此外，保持适度的运动，促进新陈代谢，有助于减少肝脏脂肪的积累。最后，定期进行体检，及时了解自己的肝脏健康状况，尤其是对于那些有脂肪肝风险的人来说，这是预防和早期干预的关键。通过这些简单的生活习惯改变，我们可以有效地降低脂肪肝的风险，维护身体的整体健康。让我们从今天开始，为了肝脏的健康，做出明智的饮食和生活方式选择。这不仅是对抗脂肪肝的战斗，也是对健康生活方式的追求。参考文献：
1. Liao Y, Chen Q, Liu L, et al. Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis. Cell Metab. Published online October 22, 2024.
2. Chen J, Zhou Y, Liu Z, et al. Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG. Science. 2024;383(6684):eadi3332.本文为授权转载文章。
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