美东时间2024年11月5日，Beam Therapeutics（Beam）公布了其将在第66界美国血液学会 （ASH）年会上公开展示的多项临床研究的初步结果。其中，其重点推进项目BEAM-101的I/II 期单臂BEACON研究结果显示，一名受试者在接受 BEAM-101 输注后四个月因呼吸衰竭去世。
Beam Therapeutics于2017年成立，由麻省理工学院教授张锋、哈佛大学教授刘如谦以及J.Keith Joung等基因编辑领域的先驱联合创办。2020年2月，Beam通过首次公开募股筹集到1.8亿美元资金，成功在纳斯达克上市，是首家上市的碱基编辑技术公司。目前其管线中共有7个项目处于不同阶段。此次公布受试者死亡的BEAM-101是该公司的核心项目，这也是该项目首次公开披露相关临床数据。
受试者死亡，但非产品之过
BEAM-101是一款自体CD34+碱基编辑疗法，被开发用于治疗镰状细胞性贫血（SCD），是第一款获FDA批准IND的单碱基基因编辑药物。
此次披露的是I/II 期单臂BEACON研究的初步数据，该研究旨在评估BEAM-101 在伴有严重血管闭塞性危象（VOCs）的SCD患者中安全性和有效性。目前共有6例受试者接受治疗，为了让编辑过的细胞在骨髓中顺利植入并开始生产健康的血细胞，患者在接受细胞回输之前需要接受白消安（Busulfan）进行预处理。（白消安主要是用来减少患者自身骨髓中的细胞数量，为了即将生成的新细胞“腾出空间”）
此次披露的有效数据基于4名受试者1~6个月的随访数据。分析结果显示，4名接受随访的受试者在中位17天（15–19天）和20天（11–34天）内分别达到了中性粒细胞和血小板植入（早期重要标志，意味着患者造血功能的初步恢复）。且在治疗后1个月内，4名受试者体内胎儿血红蛋白（HbF）的水平相较基线均显著增加（>60%），与此同时患者体内未输血血液中的镰状血红蛋白（HbS）水平显著下降（≤36%）。此外，溶血标志物在所有4名患者中均已正常化或有所改善。总体而言，BEAM-101的初步临床数据优异，成功达到其预定试验目标。Beam此前的试验目标是将HbF水平提高到至少60%，同时将HbS降至40%或更低。
此次披露的安全性数据来自6名受试者。结果显示，所有受试者均未出现≥3级的不良事件（AEs）或与 BEAM-101 治疗相关的严重不良事件，且没有患者出现VOCs。出现1例受试者死亡案例，但经研究者判断可能与白消安预处理有关，非BEAM-101治疗原因。其官方新闻稿解释称，该受试者在接受 BEAM-101 输注后四个月因呼吸衰竭去世，但其实肺部并发症是使用化疗药物（如白消安）进行骨髓清除和干细胞移植的患者中的一种已知风险，这种风险在极少数情况下的确会导致死亡情况。
强劲的竞争者
2023年底，Casgevy（Vertex/CRISPR）和Lyfgenia（bluebird）获FDA批准上市，均获批用于SCD的治疗。其中，Casgevy 是 FDA 批准的首个使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术的疗法。
BEAM-101采用的单碱基基因编辑技术属于改进后的CRISPR/Cas9基因编辑技术。传统的CRISPR基因编辑技术利用Cas9酶在突变位置切割DNA双链，形成DNA双链断裂，触发细胞修复机制，最终导致基因功能丧失/改变。Beam 认为，这种修复会导致切割位点的基因序列扰乱，从而导致细胞的有效性水平不同。相比之下，单碱基编辑技术不是切割DNA，而是使用酶将对DNA中的碱基进行编辑转化（例如从 A 转化为 G），整个过程不涉及DNA双链断裂，因此也可避免修复过程中可能引入的变异，降低潜在有害染色体重排的风险，精准性和一致性更高。
小结
目前不少分析师对Beam的未来持积极态度。BMO Capital Markets的分析师认为BEAM-101的初步临床数据显示出相对于其他基因编辑疗法的明显优势，并认为化疗导致的受试者死亡案例不应该影响到大家对该技术潜力的信任。
参考资料：
1.FDA官网
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