当地时间2024年11月8日，韩国生物技术公司Alteogen宣布与第一三共达成合作，双方共同开发Her2 ADC药物 Enhertu（DS-8201） 的皮下版本。
根据协议，第一三共将获得ALT-B4（Alteogen 利用 Hybrozyme™ 技术的新型透明质酸酶）的全球使用权，开发和商业化Enhertu的皮下版本。
Alteogen将有资格获得2000万美元的预付款，以及后续2.8亿美元的开发和商业里程碑付款，交易总额为3亿美元。
值得一提的是，如果项目成功开发，Enhertu将有望成为首款皮下制剂ADC。
ADC为何要皮下制剂？
首先是提高患者依从性。我们以Enhertu治疗转移性HER2+乳腺癌患者时的给药方案为例，推荐剂量为5.4 mg/kg，给药频率为每3周（即21天周期）静脉输注一次，首次输液时间应在90分钟以上，需监测不良反应；若治疗者耐受性良好，后续输注时间应在30分钟左右。
而皮下制剂相比静脉给药，不仅能够缩短给药时间，还可以减少医院就诊的频率和时间成本。
其次长期静脉给药可能导致血管损伤、增加感染风险等，皮下制剂可减少静脉给药并发症。最后，根据2023年AACR会议上，艾伯维公布了皮下给药ADC的临床前研究表明，皮下给药可能具有较低的Cmax，更长的半衰期，较低的毒性以及更大的治疗窗口等优势。
基于上述优点，目前一些抗肿瘤单抗如CD20、Her2、PDL1抗体的皮下制剂也已逐步获批。但ADC相关的皮下制剂开发，却鲜有耳闻。为什么？
因为皮下给药需要高浓度制剂，对药物的亲疏水性、稳定性、粘度等有很高要求，这对于本身由三个组分组成、疏水性较高的ADC药物而言颇具挑战。
具体包括：（1）ADC药物分子量大，通常在150 kDa左右，较大的分子量使得其难以通过皮肤或肌肉组织快速进入血液循环；（2）淋巴系统毒性。皮下给药后，ADC药物需要通过淋巴系统进入血液循环。在此过程中，ADC药物可能会在淋巴器官中积累，导致局部毒性。（3）皮下给药可能导致药物在注射部位的局部积累，影响药物的均匀分布和靶向效果等诸多难点。
ALT-B4是什么？对ADC药物皮下制剂开发的帮助
上文提及，第一三共斥资3亿美元引进了ALT-B4的全球使用权。ALT-B4是Alteogen开发的，一种基于 Hybrozyme™ 技术的新型透明质酸酶。
它主要特点是通过蛋白质工程优化，提高了酶的活性和热稳定性，使其在皮下给药中更有效。
透明质酸，就是我们常说的玻尿酸。是一种存在于人体组织中的多糖，具有很高的黏度和保水性，可以保持组织的结构和水分。在皮下组织中，透明质酸形成了一个致密的网状结构，它会限制大分子药物（如ADC）的扩散和吸收。
透明质酸酶则是能使透明质酸产生水解作用酶的总称，ALT-B4作为一种新型透明质酸酶，相较于传统透明质酸酶拥有更高的活性，以及热稳定性，即更少的酶就能达到同样的降解效果，减少了所需剂量；以及在较高的温度下仍然保持活性，增加了其在储存和运输过程中的稳定性。
在用于ADC皮下制剂时，ALT-B4可提高其皮下吸收速度和效率，理论上可减少局部积聚和潜在的不良反应。同时，由于药物吸收更快，注射时间可以从传统的30分钟以上缩短到5分钟以内（官网显示）。
该技术原理看似简单，实际上截止日前全球仅有Alteogen与美国的Halozyme Therapeutics等少数几家掌握了，使用透明质酸酶将静脉制剂抗体药物转化为皮下注射制剂的技术。
包括此次交易，Alteogen已与四家药企就ALT-B4达成协议。此前，默沙东已经为K药搭配为韩国Alteogen的重组透明质酸酶，并将药物的注射周期从Q3W优化为Q6W，除了注射方式的优化，给药依从性也大为改善。
小结
2024年10月31日，第一三共发布半年报，Enhertu上半年销售额2613亿日元，合17.15亿美元，虽较去年同期增长可观，但就单季度而言，2024 Q2增长仍显乏力，合作伙伴阿斯利康对此表示，部分归咎于中国在第一季度库存增加之后的去库存。
作为屡创临床奇迹的Enhertu，其销售额也备受业内瞩目。而剂型的改变，有望进一步拓宽Enhertu市占率，为其销售额注入新动力。
国内方面，康宁杰瑞今日（2024年11月11日）公布了旗下HER2 双抗 ADC 皮下注射复方制剂的临床结果，10 例疗效可评估患者中，疾病控制率（DCR）达 80%。
为ADC皮下制剂的可及性，再添新证据。
Alteogen官网
第一三共官网
韩国夫妇打造千亿市值药企，与默沙东签下大单，开启狂飙模式（药融圈）
第一三共开发皮下HER2 ADC（UmabsDB）
其他公开资料
封面图来源：pixabay
2023-02-24
2023-07-27
2023-11-09
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