癌症，这个21世纪的“头号杀手”，对现代医学提出了前所未有的挑战。尤其是晚期实体瘤，其复杂的肿瘤微环境（TME）堪比一道坚不可摧的城墙，阻挡了免疫疗法、化疗和放疗的联合攻击。
肿瘤微环境中的异常血管、免疫抑制因子以及“叛变”的巨噬细胞，令外来免疫细胞的“围攻”难以奏效。
而在浙江大学的一项研究中，科学家发现了一种突破这一困境的全新方法：通过将大肠杆菌菌株（E. coli MG1655）注射至肿瘤内，细菌不仅改变了肿瘤微环境，还与免疫T细胞联手，共同瓦解了晚期实体瘤。
▪️浙江大学李洪军科研团队（仅为文章配图，与本文内容无关）
这一发现无疑为癌症治疗打开了一扇新的窗户，但它的奥秘究竟在哪里？我们接下来就展开一场关于细菌、肿瘤与免疫系统的奇妙探索。
要理解细菌疗法的突破性，我们首先需要了解肿瘤微环境的复杂构成。可以将肿瘤比作一座坚固的堡垒，而微环境中的多种机制则是它的防御系统：
1. 异常血管网络：肿瘤的血管系统虽能输送营养，却呈现紊乱和不完整状态。这不仅阻碍免疫细胞进入，还导致氧气和药物难以渗透到肿瘤深处。
2. 免疫抑制信号：肿瘤细胞会分泌大量的免疫抑制因子，比如TGF-β和IL-10，这些因子会抑制免疫细胞的活性。
▪️3D模拟肿瘤内部环境
3. 巨噬细胞叛变：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）大多被重编程为M2型，非但不参与抗癌，还通过分泌信号帮助肿瘤扩张。
4. 缺氧和酸性环境：肿瘤内部由于血管紊乱导致缺氧，进而抑制了T细胞的增殖和杀伤活性。
这些机制的联合作用，使得肿瘤微环境成为免疫疗法最难突破的“顽固堡垒”。科学家们一直在寻找新的方法来瓦解这座城池，而大肠杆菌的到来，提供了一种意想不到的可能。
如果说肿瘤微环境是一个难以进入的“沼泽”，那么细菌疗法则扮演了“开路先锋”的角色。浙江大学的研究表明，大肠杆菌在注射到肿瘤内后，通过以下机制改变了微环境，为T细胞疗法打开了局面：
1. 重塑血管网络
肿瘤异常血管是免疫细胞无法进入的主要原因。而研究发现，大肠杆菌注射后可以通过分泌炎症因子促使肿瘤血管正常化。这种效果类似于“修桥铺路”，使得免疫T细胞能够顺利到达肿瘤深处。数据显示，注射细菌后的肿瘤组织中，血管通透性提高了约50%，氧气浓度显著改善 。
2. 重新编队巨噬细胞
TAMs本是肿瘤的“内部援军”，分泌的CCL2、IL-10等信号会进一步抑制免疫反应。然而，大肠杆菌能够将这些巨噬细胞“洗脑”成M1型巨噬细胞——一种具有抗肿瘤功能的“战士”。研究中，注射细菌后，肿瘤组织中M1型巨噬细胞的比例增加了约3倍，同时产生了大量的CCL5等趋化因子，成功招募了杀伤性T细胞。
3. 激活“就地疫苗效应”
肿瘤细胞被杀死后会释放抗原，然而单靠T细胞的杀伤作用，这些抗原可能无法有效利用。而细菌的参与，则像是“教师”一样激活了局部的树突状细胞，提升了肿瘤抗原的呈递效率。这一过程相当于用敌人的“尸体”作为教材，教导免疫系统识别并消灭更多的肿瘤细胞。
通过这三个关键步骤，大肠杆菌与T细胞形成了“内外夹击”的模式，从内层瓦解肿瘤防线，从外层加强免疫攻击。正是这种联合作战，使得晚期实体瘤的治疗效果达到了前所未有的水平。
研究团队在小鼠模型中测试了这一细菌-T细胞联合疗法。实验结果显示：
1. 治疗效果显著
在黑色素瘤小鼠模型中，注射大肠杆菌联合转基因T细胞后，有87.5%的小鼠实现了肿瘤完全缓解。在胰腺癌模型中，肿瘤进展明显被抑制，且远处转移瘤的生长也被有效控制。
2. 副作用可控
尽管细菌注射可能引发炎症反应，但实验中所有小鼠的体重和血液指标均维持在正常范围内。研究还表明，大肠杆菌在肿瘤中的定植时间有限，基本不会扩散到其他组织，进一步降低了全身性感染的风险。
3. 长期免疫记忆
实验观察到，这种治疗方式不仅对原发肿瘤有效，还诱导了全身性的抗肿瘤免疫记忆。这意味着患者在未来面对复发或转移时，可能会有更强的自发性免疫应答。
▪️培养基板中的大肠杆菌菌落
尽管细菌疗法展示了巨大的潜力，但从实验室到临床应用依然需要解决以下问题：
1. 安全性与剂量控制
如何在保证治疗效果的前提下，避免细菌在患者体内过度增殖，是需要重点研究的问题。
2. 多样化实体瘤的适用性
当前研究主要集中在黑色素瘤和胰腺癌，对其他实体瘤的适用性还有待进一步验证。
3. 与其他疗法的结合
细菌疗法能否与现有的化疗、放疗或其他免疫疗法形成更强的协同效应，也将是未来的研究方向。
细菌疗法为癌症治疗提供了全新的思路，它不仅仅是单一的治疗手段，更是未来“活体疗法”发展的重要基石。
从浙江大学的研究中，我们看到了将合成生物学与免疫学结合的可能性。未来，细菌或许不再只是感染的代名词，而是人类攻克癌症的一把利剑。
当科学与自然联手，癌症不再是不可战胜的敌人，而是一个可以破解的谜题。正如这项研究所展现的，突破终将到来，或许比我们想象的更快。
特别申明：
本公众号所有文章旨在宣传生命科学领域的最新技术和研究，探索最前沿的资讯和进展，不代表本公众号立场。本文所有内容均不构成任何医疗指导。如有需求请通过正规就医渠道及时就医。
