警觉，为生命争取一线生机
据解放日报报道，三年前的10月25日，国际骨髓增生异常综合征基金会发起了第一个“世界警觉日”，旨在提高公众对于骨髓增生异常综合征的认知。
骨髓增生异常综合征（MDS），虽然名字陌生，却是中国乃至全球中老年人群的“隐形杀手”。在我国，每年新增MDS患者超过3万，且随着老龄化进程的加快，这一数字还在持续攀升。这种疾病的隐匿性和多样性让许多患者未能得到及时诊断，错失最佳治疗窗口。
首个“MDS世界警觉日”拉响了社会对这一疾病的“警钟”。今天，我们不仅要认清MDS的危害，更要探讨免疫细胞治疗在临床试验中的新突破，为这一疾病带来革命性的希望。通过科学的认知与创新的治疗方法，MDS不再是不可战胜的难题。
MDS的病因与发病机制
MDS是一组源于造血干细胞的克隆性疾病，其核心问题是“骨髓造血工厂”生产出了不合格的血细胞。这种无效造血会导致三系血细胞减少：红细胞减少引发贫血，白细胞减少导致感染风险增加，而血小板减少则引起出血倾向。
主要病因包括：
1.遗传与基因突变：例如TP53基因的突变与MDS发生有密切关系。 (Blood, 2020)
2.环境因素：长期暴露于苯等化学物质是诱发MDS的重要风险之一。
3.放化疗史：许多接受过化疗或放疗的癌症患者容易继发MDS。
▪️AI绘制的MDS概念图
根据中国医学科学院血液病医院的数据，我国MDS患者的平均发病年龄为55岁，而西方国家为65-70岁。我国患者年龄更低，说明这一疾病对劳动年龄人口的威胁更大。 (新华网)
更重要的是，MDS如果不加以干预，可能逐渐转化为急性髓系白血病（AML）。研究显示，高危MDS患者中有30%-40%会在短时间内进展为AML。 (Haematologica, 2019)
常规治疗方法的现状
1.对症治疗：贫血患者通过输血补充红细胞，同时使用铁螯合剂防止铁超载。
2.药物治疗：去甲基化药物如阿扎胞苷（Azacitidine）和地西他滨（Decitabine）被用于延缓病情进展。但数据显示，仅有约30%-40%的患者对这些药物产生明显反应。 (The Lancet Haematology, 2018)
3.造血干细胞移植：这是目前唯一可能治愈MDS的方法，但适用性极低。研究显示，移植患者的五年生存率约为50%，但移植后排异反应仍是主要难题。 (Blood, 2017)
•治疗覆盖率低：许多患者由于高昂费用或供体配型限制无法接受移植治疗。
•疗效因人而异：药物治疗的反应率和持续时间不尽理想，远期疗效难以保证。
•高风险伴随：例如频繁输血可能导致铁超载，进一步损害肝脏和心脏功能。
这些问题的存在迫切需要一种安全、普适、精准的创新疗法来填补现有治疗的空白。
1. Fate Therapeutics iNK细胞疗法
Fate Therapeutics是一家专注于开发诱导多能干细胞（iPSC）来源免疫细胞疗法的生物技术公司。其主要产品之一FT522是一种iPSC来源NK细胞（iNK）疗法，已进入临床试验阶段，适应症为B细胞淋巴瘤。此外，该公司计划将FT522的临床研究扩展到自免性疾病上。
FT522是以CD19为靶点的iPSC来源CAR-NK细胞疗法，并融合了Fate的创新性同种免疫防御受体（ADR）技术，有助于增强其疗效，并允许在不进行预处理化疗的情况下进行治疗。在临床方面，目前FT522正在进行针对B细胞淋巴瘤的多中心、I期研究。
2. Nkarta Therapeutics 成体来源NK细胞疗法
Nkarta Therapeutics专注于开发NK细胞疗法，NKX101和NKX019是两款同种异体的即用型NK细胞疗法从健康供体中获得的外周血NK细胞，已进入临床试验阶段，主要针对血液瘤。
NKX101是一种工程化的NK细胞疗法，旨在通过表达NKG2D受体，增强NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。在2022年4月，Nkarta公布了NKX101治疗复发/难治性AML和骨髓增生异常综合症（MDS）的临床试验中，根据公布的数据结果，NKX101在治疗过程中耐受性良好，未发生CAR-T常见的副作用，如细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性，也未观察到移植物抗宿主病（GvHD）以及与NKG2D CAR-NK细胞疗法相关的不良事件，且在高剂量下也未显示出限制性毒性。
其中，在高剂量组（每次输注1.5×10⁸ NK细胞，共3次）中，5名AML患者中有3名达到完全缓解（CR），其中2名患者达到微小残留病（MRD）阴性状态。此外，NKX101在治疗MDS的临床试验中也显示出初步疗效。
NKX019是一种靶向CD19的CAR-NK细胞疗法，旨在治疗B细胞恶性肿瘤。在2022年4月，Nkarta公布了NKX019治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验数据。在高剂量组（每次输注1.5×10⁸ NK细胞，共3次）中，6名患者中有5名达到客观缓解（ORR），其中3名达到完全缓解（CR）。
3.中盛溯源 iNK细胞疗法
中盛溯源生物科技有限公司于2023年4月21日宣布，其自主研发的iPSC来源自然杀伤细胞（iNK）疗法获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验批准，计划用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）患者。同年11月，该公司iNK用于预防AML异基因造血干细胞移植后复发再次获批临床。
该疗法旨在通过大规模、工业化生产高质量、均一性的NK细胞，用于多种恶性肿瘤的治疗，提高细胞治疗的有效性和稳定性。
核心优势：
1. 批间一致性高：NK来源于同一个iPSC种子细胞，避免异质性风险。
2. 易于工业化大批量生产：iPSC具备无限扩增的特性，是量产化批间一致、质量稳定的NK细胞的理想来源。
3. 可及性高：iNK细胞产品具有较高的可及性和较低的成本，使得普通民众也能负担得起，与价格昂贵的CAR-T疗法或成体NK细胞相比，更具经济优势。
核心亮点：
•改造灵活：iPSC易进行基因工程化改造，从而获得药效增强以及更低免疫原性的NK细胞药物。
•安全可控：利用iPSC技术，确保细胞生产标准化，避免质量波动。
•前景广阔：有潜力用于多种肿瘤的治疗。
尽管iNK免疫细胞疗法尚处于临床研究阶段，但其潜力已引发广泛关注。未来的试验数据有望为MDS的治疗提供全新思路。
▪️iPSC分化为NK细胞的3D方案示意图
提高公众认知
首个“MDS世界警觉日”的设立，旨在唤醒社会对这一隐匿性疾病的重视。当前，我国公众对MDS的认知率不到20%，而许多医生也对这一疾病的诊断和治疗缺乏系统的了解。 (新华网)
通过广泛的科普宣传，可以帮助患者及早发现症状，接受规范检测（如骨髓活检）以明确诊断。
规范诊疗流程
肖志坚教授呼吁，应在全国范围内建立更多的MDS诊疗中心，集中优质医疗资源，提升诊断和治疗能力。这将显著改善患者的预后，提高整体医疗质量。
推动治疗创新
除了以上介绍到的NK细胞疗法外，全球范围内的免疫细胞疗法研究都在加速推进。截止到11月18日，ClinicalTrials. gov数据库中登记NK细胞疗法已超过800项 (ClinicalTrials.gov)。此外，还有TIL、TCR-T、UCAR-T等免疫疗法也在不断发展和创新。
MDS的治疗正处在一个前所未有的技术革新时期。从传统疗法到细胞疗法的转变，不仅代表着医学的进步，也为患者带来了更大的生存可能。
我们可以期待：
1.更丰富的临床数据：通过进一步的试验和研究，验证NK疗法的长期疗效和安全性。
2.更广泛的应用推广：降低治疗成本，扩大NK细胞疗法的适用人群。
3.更多技术突破：将NK细胞疗法与其他创新疗法（如基因编辑）相结合，为患者提供更全面的解决方案。
骨髓增生异常综合征不再是一个遥远的医学名词，而是许多患者真实的生命困境。首个“MDS世界警觉日”让我们看到了关注的力量，而NK细胞疗法则展示了科技改变命运的可能性。
让我们从警觉开始，为患者带来更多希望与生命的可能性。通过努力，MDS的未来将不再是阴影，而是一片阳光。
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