引言
肝癌是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一，其复杂的病理机制和高复发率让患者和医学界深感无力。
然而，近年干细胞研究的飞速进展揭示了肿瘤发展背后的一些“主谋”——癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）。这些特殊细胞像是肝癌的“种子”，具备高度自我更新能力，可以重建整个肿瘤。
而在这一过程中，它们与肿瘤微环境中的免疫细胞进行复杂的双向“对话”（crosstalk），共同塑造肝癌的进程。
近期，《Frontiers of Medicine》刊发的研究深入剖析了这种交互关系的分子机制，为肝癌治疗带来了新的曙光。
癌症干细胞是肿瘤细胞中极为重要的一类“精英分子”。它们负责肿瘤的生长、转移和对治疗的抵抗。与普通癌细胞不同，CSCs拥有自我更新和多向分化的能力。这意味着，即使大部分癌细胞被杀灭，只要CSCs还存在，肿瘤就有可能复发或转移。
1. 多元起源：
CSCs可能来源于肝脏干细胞、成熟肝细胞甚至是普通癌细胞的重新编程。无论起源如何，它们都表现出独特的“标记”，如CD133、CD90、CD44和EpCAM。这些标记不仅是其身份的标签，也是它们干性特征和免疫逃逸能力的核心所在。
2. 信号网络：
CSCs依赖一系列信号通路来维持其活性和抗药性，包括Wnt/β-catenin、NOTCH和IL-6/STAT3通路。这些通路不仅是CSCs的生命线，还与肝癌患者的不良预后密切相关。
3. 肿瘤微环境中的特权地位：
在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中，CSCs得到免疫抑制细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）和细胞因子的保护。这个“庇护所”使它们免受免疫系统的清除。
肝癌的肿瘤微环境就像一场“权力的游戏”，每个角色都有自己的利益和功能，而CSCs无疑是这一场景的导演之一。TME不仅仅是肿瘤的“生态系统”，更是肿瘤生长、侵袭和免疫逃逸的助推器。
1. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：
TAMs被认为是TME中最具影响力的“帮凶”。CSCs通过释放特定因子（如IL-10和TGF-β），诱导巨噬细胞向免疫抑制性的M2型转化。这些TAMs进一步释放VEGF和其他促血管生成因子，为肿瘤提供营养，同时削弱免疫细胞的攻击能力。
2. 髓源性抑制细胞（MDSCs）：
CSCs还能招募MDSCs，强化TME的免疫抑制特性。MDSCs通过抑制效应T细胞和NK细胞的活性，帮助CSCs免受免疫监视。
3. 炎症因子网络：
CSCs激活的炎症信号（如NF-κB通路）使TME成为癌细胞的“培养皿”，同时削弱了免疫疗法的效果。
CSCs与免疫细胞的“串扰”
在肿瘤微环境中，CSCs与免疫细胞的交互是双向的。这种串扰不仅保护了CSCs，还进一步塑造了免疫系统的耐受性。
1. 免疫逃逸的机制：
• 免疫检查点的操控：CSCs通过上调PD-L1等分子，阻止效应T细胞的活化，从而实现免疫逃逸。
• 诱导Tregs：CSCs释放免疫抑制因子，招募调节性T细胞（Tregs），强化免疫抑制环境。
2. 促进干性的反馈：
免疫细胞的反向作用也不容忽视。例如，Tregs通过分泌IL-6等因子，不仅支持CSCs的存活，还提升其干性，进一步增强肿瘤的侵袭性。
3. 削弱免疫疗法的效果：
CSCs与免疫细胞的互动让单一靶向治疗难以奏效。这也解释了为何传统的免疫疗法在肝癌中的效果有限。
虽然CSCs与免疫细胞的复杂串扰为肝癌治疗带来了挑战，但也提供了突破口。
1. 靶向CSCs的免疫疗法：
• 抗体疗法：针对CSCs特异性标志物（如CD133）的单克隆抗体正在开发中，旨在精准杀伤CSCs。
• CAR-T细胞疗法：研究者正在探索以CSCs为靶点的CAR-T技术，通过识别CSCs特异性抗原，增强免疫细胞的杀伤能力。
2. 重新激活免疫系统：
• 免疫检查点抑制剂：阻断PD-1/PD-L1轴，释放被抑制的效应T细胞攻击CSCs。
• 结合疗法：将免疫检查点抑制剂与CSCs靶向药物联合使用，有望产生协同效应。
3. 新型疫苗：
基于CSCs特异性抗原开发的树突细胞（DC）疫苗，可以激活抗原特异性免疫反应，对抗CSCs。
CSCs与免疫细胞在肿瘤微环境中的互动揭示了肝癌进展的关键分子机制。这不仅为我们提供了深入理解肝癌的视角，也为创新疗法提供了潜在目标。尽管当前的研究尚未完全解锁肝癌的治疗难题，但靶向CSCs的免疫疗法无疑是最具前景的突破方向。
总之，未来的肝癌治疗可能不再是简单的“单线作战”，而是围绕肿瘤微环境的多维联合策略。通过阻断CSCs与免疫细胞的串扰，或将开启肝癌治疗的新篇章。
【本文完】
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