研究背景
随着全球老龄化问题的日益严峻，老年痴呆症（如阿尔茨海默病）及其他年龄相关的神经系统疾病已经成为全球社会的重大挑战。这些疾病不仅影响患者的日常生活，还给患者的家庭、社会以及医疗系统带来沉重的负担。近年来，关于大脑衰老和认知能力衰退的研究逐渐揭示出神经元活动与线粒体功能之间复杂的相互作用，尤其是线粒体的功能在神经元代谢和认知维持中的关键作用。已有研究表明，随着年龄的增加，线粒体功能下降，尤其是线粒体DNA（mtDNA）转录的减弱，可能与大脑的能量危机和认知能力衰退密切相关。然而，具体的机制和神经活动如何调控线粒体功能，特别是线粒体DNA转录与神经活动之间的关系，仍然不完全明确。
本文中，来自浙江大学医学院的马欢教授及其团队通过研究探索了神经元活动驱动的线粒体DNA转录过程（E-TCmito）对老年小鼠认知功能的影响，揭示了这一过程在衰老过程中逐渐减弱，并且通过增强该过程有可能改善与衰老相关的认知功能障碍。
研究目的与创新点
本研究的主要目的是探索神经元活动与线粒体DNA转录之间是否存在耦合机制（即E-TCmito），以及这种机制是否在衰老过程中受到影响。传统上，兴奋-转录耦合（E-TC）被认为是神经元响应外部刺激时，通过转录因子调节基因表达的过程。经典的E-TC过程发生在细胞核内，调节核基因的转录。而本研究则发现，神经元活动通过一种新机制调控线粒体基因的转录，这一过程不同于经典的核内E-TC机制。研究结果显示，随着年龄的增加，E-TCmito的效能逐渐减弱，导致大脑能量供应不足，进而引发认知功能的衰退。通过增强这一过程，研究者发现能够显著改善衰老小鼠的认知能力，提供了新的治疗老年痴呆症等认知障碍的潜在策略。
E-TCmito机制的探索与实验设计
实验设计：神经元活动与线粒体DNA转录
研究团队首先在体外海马切片中进行了实验，目的是探索神经元活动如何影响线粒体DNA转录。他们通过阻断抑制性突触的信号传递，增强兴奋性突触的活动，并通过电刺激激活神经元。这种激活显著增加了参与氧化磷酸化的线粒体编码基因Mtco1的mRNA表达。这一结果表明，神经元的兴奋能够通过突触激活来驱动线粒体DNA的转录，从而增强线粒体的能量供给。更重要的是，线粒体DNA转录的增加是通过转录因子调控的，且这一过程依赖于神经活动。
在小鼠实验中，研究者通过激活海马CA1区域的兴奋性神经元，发现这一过程不仅促进了Mtco1基因的转录，还增强了其他关键的线粒体编码基因的表达。然而，值得注意的是，细胞核基因的表达并未受到影响，且mtDNA的复制和转录因子（如Tfam）的水平保持不变，表明E-TCmito调控的主要是mtDNA的转录，而非其复制。
实验结果：衰老导致E-TCmito效能下降
随着年龄的增长，突触功能逐渐下降，导致神经元对外部刺激的响应减弱。研究团队发现，老年小鼠的线粒体基因对神经元激活的响应较年轻小鼠显著减弱。在这一过程中，E-TCmito机制的效能显著下降，导致老年小鼠的mtDNA转录水平无法有效提升，从而限制了线粒体的能量生产，影响大脑的能量供应。为了更深入地了解这一机制，研究人员通过选择性抑制钙离子内流或线粒体钙调蛋白依赖性信号通路，发现这些操作会显著降低线粒体基因的表达，这进一步证实了E-TCmito与经典E-TC机制的相似性，即都依赖于神经活动驱动的钙离子内流。
研究发现：增强E-TCmito改善认知能力
为了验证增强E-TCmito是否能够改善衰老小鼠的认知功能，研究团队尝试通过增加神经元活动来激活E-TCmito，特别是通过诱导神经元活动依赖的钙离子流入，从而提升线粒体CREB的表达。实验结果表明，16月龄的老年小鼠在经过这一处理后，mtDNA的转录显著增强，大脑中的ATP储备恢复至年轻小鼠水平，并且在空间记忆、情境恐惧等认知测试中表现出明显的改善。这一结果表明，通过增强E-TCmito的效能，能够有效提升大脑的能量水平，进而改善衰老相关的认知功能。
结论与实验意义
通过这项研究，研究者不仅揭示了神经元活动与线粒体DNA转录之间的耦合机制（E-TCmito），还证明了这一过程在衰老过程中逐渐减弱，从而导致认知功能衰退。通过增强E-TCmito的效能，能够有效提升线粒体的能量供应，进而改善衰老小鼠的认知能力。该研究为理解大脑衰老提供了新的视角，同时也为开发针对老年痴呆症等神经退行性疾病的治疗策略开辟了新的思路。
启发与应用
1. 神经元与线粒体的互动是治疗新方向
该研究揭示了神经元活动与线粒体DNA转录之间的耦合关系，表明通过优化这一机制，或许能够提供新的治疗思路，尤其是针对衰老相关的认知功能衰退和神经退行性疾病。
2. 衰老大脑的能量供给与认知功能的密切关系
研究强调了大脑能量供应对认知功能的重要性，特别是在衰老过程中，能量危机可能是导致认知衰退的关键因素。这一发现为寻找恢复大脑能量供应的干预措施提供了理论依据。
3. 提高线粒体功能的潜在策略
增强E-TCmito功能可能成为治疗神经退行性疾病的潜在策略。通过调节神经活动与线粒体功能之间的关系，或许能够改善衰老相关的认知缺陷，甚至延缓某些神经退行性疾病的发生和发展。
4. 日常生活中的认知训练与脑部健康
研究结果也为日常生活中的认知训练提供了支持。通过提高神经活动，激活大脑的认知功能，可能有助于改善大脑健康，延缓认知衰退的发生。
参考文献
DOI：10.1126/science.adp6547
