这项研究的核心目标是简化合成一种叫做“苦毒素”的化学物质的方法。苦毒素广泛存在于植物中，能够影响大脑中一种叫做GABA受体的神经通道，进而用于治疗一些寄生虫感染。不过，苦毒素的合成很复杂、效率低，还存在毒性和不稳定的问题，导致它在医学上的应用受限。
传统的苦毒素合成方法需要很多步骤，有时甚至要做几十步反应，而且效率非常低。例如，合成某些类似物需要43步、30步，甚至更长时间，但很难得到有用的成果。
这项研究通过对其中一种苦毒素（叫做PXN）的结构进行改造，成功让它变得更加稳定，而且改变了它对不同生物体的作用方式，减少了对哺乳动物的毒性，同时保持了对某些寄生虫的有效性。研究发现，PXN水解（分解）的关键位置其实是在C11位点，而之前大家都认为是C15位点。
此外，研究中还引入了轻量化的反应物参数化方法，以替代昂贵的DFT过渡态计算，从而提高了计算的可扩展性和效率。该方法有效地指导了二十五种天然存在的吡啶恶烷的合成，为天然产物的高效合成提供了新的思路和方法。
实验首次构建虚拟库来优化复杂分子的合成路径，通过虚拟筛选中间体类似物的可行反应性，提出了新的合成路线。研究者构建了一个虚拟库，包含难以获得的晚期中间体，并通过反应性筛选来优化合成路线，避免了传统合成中的繁琐试错实验。
图 1. 观察和研究设计
图 2. 综合条目和虚拟库
图3. 用计算出的中间体合成三种吡啶恶烷
图 4. 参数化和预测
图 5. 虚拟库选择辅助的化学空间导航
最重要的是，这项研究提出了一种新的方法——通过计算机模拟来预测合成路线。传统的方法需要靠反复试验，而这种新方法通过模拟大量化学反应，提前预测哪些反应是可行的，从而避免了复杂的实验。研究人员使用一种叫做“过渡态分析”的技术来预测哪些化学反应可以顺利进行，然后通过计算机模型加速筛选，节省了大量时间和成本。
通过这种计算机模拟的方法，研究人员成功合成了多种新的苦毒素化合物，解决了过去合成中遇到的一些瓶颈问题。这不仅使得苦毒素的合成变得更加高效，也为未来开发类似的药物提供了一种新的思路。
总结来说，作者描述了通过虚拟库选择进行二十五种picrotoxanes的全合成，通过计算机辅助的设计和反应参数化，提高了合成复杂分子的效率和可预测性。这项研究就是利用计算机技术帮助我们更快、更准确地合成出一些复杂的化学物质，避免了传统方法中的繁琐实验，从而提高了效率和成功率。
李春雨是美国斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi课题组研究生，本科毕业于中国科学技术大学。
