本期16篇Cell研究论文（用类器官来研究并控制人类胎儿干细胞的来处和去处；胎儿单核吞噬细胞在先天性感染中对抗寨卡病毒的基质）

2024年12月26日第187卷第26期

封面介绍：Andersson-Rolf 等人描述了一种人类胎儿三能性干细胞/前体细胞，能够在体外长期扩增，并生成胰腺的三种细胞谱系。由该干细胞衍生的人类胎儿胰腺类器官再现了胰腺上皮的复杂性。封面图呈现了胎儿三能性胰腺干细胞（粉色、黄色和白色的小圆圈）如何分化为胰腺的三大细胞谱系（粉色、黄色和绿色的流线），这些细胞谱系共同构成了胰腺器官（上面黄色、绿色和粉色的大椭圆形结构）。

在本文中，小编挑选了最新一期Cell发表的研究论文进行简单的解读，主题内容包括：

1. 时空转录组学重建器官和胚胎中的空间梯度与细胞互动
2. 建立人类DRG发育图谱，解析神经元分化调控机制
3. LGR5促进胎儿胰腺干细胞长期扩增和多谱系生成
4. 探讨ERV抑制在成人组织再生中的作用
5. 特异性调控小鼠疼痛的外周限制性DREADD系统
6. 揭示亲电物质在秀丽隐杆线虫不同器官中的反应性
7. 多模式靶向嵌合体优化肿瘤免疫微环境免疫疗法
8. 研究卵巢癌中IL-4对免疫治疗耐药性的作用
9. 胎儿免疫细胞在寨卡病毒神经侵袭与保护中的双重作用
10. III型干扰素诱导肠道焦亡，影响修复过程
11. 揭示吉普烯在低氮条件下调控稻米分蘖的机制
12. 研究F-box蛋白在氧化应激下调节BACH1稳定性
13. 探索SCF型E3连接酶对BACH1的双重调控机制
14. 转座子外显子化产生新型蛋白异构体，推动基因组进化
15. 转座子外显子化调控人类干扰素信号传导，影响免疫反应
16. 大规模CRISPR筛选揭示必需的长非编码RNA，影响发育与肿瘤。

最新一期Cell论文汇总：

【1】Spatiotemporal modeling of molecular holograms（分子全息的时空建模）：该研究关注通过时空转录组学来重建和表征在整个器官和胚胎水平上的空间梯度和细胞相互作用。研究提出了一个名为Spateo的框架，结合宏观细胞形态发生与微观分子动态的形态学向量场分析，能够更加深入地理解细胞如何在不同空间和时间尺度上进行交互和发育。科研价值在于推动了组织和器官发育过程中细胞行为的定量描述，有助于生物医学领域特别是发育生物学的进一步研究。

【2】Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling（解码人类发育中的感觉神经元的转录身份及类器官建模）：该文章建立了一个人类背根神经节（DRG）发育的时空性发育图谱，揭示了细胞类型的多样性，以及调控感觉神经元分化和特化的信号通路与转录因子。文章的科研价值在于通过类器官建模，提供了体外模拟人类DRG发育的先进方法，有助于理解神经系统发育及神经退行性疾病的机制。

【3】Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages（人类胎儿胰腺干细胞的长期体外扩展并生成所有三种胰腺细胞谱系）：研究发现LGR5作为人类胎儿胰腺三向干/祖细胞的标志物，能够在体外长期扩展并生成胰腺的三种主要上皮细胞谱系。该发现具有重大的应用潜力，可以为糖尿病等胰腺疾病的治疗提供新的细胞治疗手段。

该研究旨在利用胎儿胰腺组织干细胞（TSCs），建立一个能在体外模拟胰腺复杂性的模型系统。成熟胰腺具有两大功能：外分泌腺的腺泡细胞分泌消化酶，经过导管进入十二指肠；内分泌腺细胞将激素分泌到血液中。小鼠体内模型提供了胰腺发育的关键见解，前期研究发现一个多能前体细胞能分化为三种主要细胞类型。然而，虽然有尝试从小鼠胚胎和成人提取这些前体细胞并进行培养，但至今无法实现长期扩增。对于人类胰腺的研究，过去主要依赖形态学分析，近年通过转录组学揭示了潜在的分化轨迹，尤其是在通过人类多能干细胞（hPSCs）生成β细胞方面取得了进展。尽管这些研究通常通过小鼠标记基因间接推测多能前体细胞的状态，但仍存在许多未解之谜。类器官技术为模拟器官发育和功能提供了体外平台。类器官可以通过诱导多能干细胞（iPSCs）或组织驻留干细胞（TSCs）培养。现有的胰腺类器官模型大多集中在生成胰岛素（INS）分泌的β细胞，因为它们与糖尿病关系密切。这些模型通常从iPSCs开始，或通过转分化其他细胞类型来实现。然而，尽管已有研究通过iPSCs创建胰腺类器官，并能够扩增三代，但这些类器官仅限于内分泌谱系，主要用于生成β细胞。此外，虽然已有研究通过成年小鼠和人类胰腺TSCs建立了类器官，但这些类器官仅向导管谱系分化，缺乏腺泡和内分泌细胞。胎儿人类胰腺组织的类器官研究也进展有限，主要由于缺乏腺泡细胞且内分泌细胞生成能力差。至今，人类是否存在三能性干细胞/前体细胞仍未确认。本研究的目标是通过胎儿胰腺TSCs，建立一个能够反映胰腺复杂性、具备长时间培养潜力的体外模型系统。

【4】Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration（干细胞活性耦合抑制内源性逆转录病毒调控成人组织再生）：文章讨论了内源性逆转录病毒（ERV）抑制在保护成人干细胞及其在体内再生过程中的作用。通过抑制ERV，干细胞能够顺利进行谱系进展，为促进成人组织再生提供了新的机制视角，对再生医学有重要启示。

【5】Structure-guided design of a peripherally restricted chemogenetic system（基于结构的外周限制性化学遗传系统设计）：该研究开发了一种基于HCA2的外周限制性DREADD系统，通过化学调节剂特异性降低小鼠的疼痛感受，同时避免穿越血脑屏障。科研价值在于提供了一种非侵入性、精确调控外周生理的研究工具，为疼痛管理和周围神经系统研究提供了新的技术手段。

【6】Organ-specific electrophile responsivity mapping in live C. elegans（活体秀丽隐杆线虫中器官特异性的亲电物质反应性图谱）：该研究提出了一种新方法，能够描绘亲电代谢产物在不同器官中的反应性，为药物发现和生物应激反应研究提供了新工具。研究揭示了肠道特异性代谢反应与脂质储存和全身应激反应之间的相互关系，具有重要的生物医学应用价值。

【7】Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment（多模式靶向嵌合体促进肿瘤免疫微环境的整合免疫疗法）：该研究开发了一种基于三重正交连接器（T-Linker）的多模态靶向嵌合体（Multi-TAC）平台，通过该平台将多种治疗模块整合为单一药物，以同时作用于肿瘤免疫微环境（TIME）中的多种免疫细胞。该平台能够精准地将肿瘤靶向因子、免疫激活分子和免疫刺激剂结合在一起，显著提升免疫治疗效果，且在小鼠模型中几乎没有毒性反应。研究特别关注了利用纳米抗体模块，这些模块因其小尺寸而在渗透固体肿瘤方面具有优势。研究团队通过设计EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC，成功在肿瘤内共同激活T细胞和树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。在44个临床样本和6种癌症类型的患者来源肿瘤模型中，Multi-TAC显著提高了抗肿瘤效果。此外，研究还开发了可协同作用T细胞-自然杀伤细胞（T-NK）和T细胞-髓系细胞（T-myeloid）的Multi-TAC，为免疫治疗提供了广泛的应用潜力。这种具有高度模块化和可编程特性的技术可能为未来的免疫治疗开辟新的方向。

【8】Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance（卵巢癌衍生的IL-4促进免疫疗法耐药性）：该研究揭示了卵巢癌中来源的IL-4在肿瘤微环境中通过免疫抑制作用促进肿瘤的免疫治疗耐药性。研究指出，肿瘤细胞之间的“邻里效应”在肿瘤异质性和免疫逃逸中的重要作用，为癌症免疫治疗的策略改进提供了新的思路。

【9】Differential contributions of fetal mononuclear phagocytes to Zika virus neuroinvasion versus neuroprotection during congenital infection（胎儿单核吞噬细胞在先天性感染中对寨卡病毒的神经侵袭与神经保护的差异性作用）：文章研究了胎儿微胶质细胞在寨卡病毒感染中的保护作用与原始巨噬细胞和单核细胞在神经炎症中的促进作用，揭示了不同胎儿免疫细胞在寨卡病毒感染中的双重作用，具有重要的疾病机制理解和干预价值。

【10】Type III interferons induce pyroptosis in gut epithelial cells and impair mucosal repair（III型干扰素诱导肠道上皮细胞焦亡并损害粘膜修复）：研究发现，在结肠炎或辐射引起的肠道损伤后，III型干扰素（IFN-λ）通过诱导肠道上皮细胞的焦亡（pyroptosis）来延缓肠道的修复。该研究对理解肠道炎症和免疫反应中的干扰素信号有重要作用，并可能为相关疾病的治疗提供新的靶点。

【11】Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice（稻米中吉普烯感知的调控机制）：该研究揭示了吉普烯受体感知的激活、终止和调节机制，展示了它在低氮条件下调控稻米分蘖的过程。这一发现为植物生理学中关于氮素利用效率和作物改良提供了新的见解，有助于农业生产的优化。

【12】Recognition of BACH1 quaternary structure degrons by two F-box proteins under oxidative stress（在氧化应激下BACH1四级结构降解信号的两种F-box蛋白识别）：该研究揭示了BACH1的稳定性如何由其二聚体BTB结构域中的两个互斥的降解信号决定。这些降解信号在不同形式的氧化应激下被功能化，并通过不同且互补的机制分别被F-box蛋白FBXO22和FBXL17识别。BACH1是参与血红素代谢和氧化还原稳态调控的关键转录抑制因子，研究发现这两个F-box蛋白通过调节BACH1稳定性应对氧化应激。该研究进一步阐明了蛋白降解信号的分子基础，定义了一类全新的降解信号，利用蛋白质组装的结构复杂性来实现底物特异性。研究有助于深入理解转录因子的调控机制，并为疾病中的转录因子失调提供新的干预点。

【13】Dual BACH1 regulation by complementary SCF-type E3 ligases（互补的SCF型E3连接酶对BACH1的双重调控）：这项研究深入探讨了细胞如何通过复杂的调控路径应对氧化应激，特别是在慢性炎症或癌症等病理条件下。氧化应激反应由转录激活因子NRF2和抑制因子BACH1调控，它们共同竞争多个抗氧化基因的启动子区域上的增强子位点。研究表明，正常情况下，NRF2通过CUL3KEAP1复合物在细胞质中被泛素化并降解，而BACH1抑制这些启动子区域的活性。在氧化应激下，KEAP1失活使NRF2转入细胞核，启动抗氧化基因的转录。同时，氧化应激导致自由血红素的增加，这不仅催化ROS的产生，还与BACH1结合，促使其出口并降解。这一负反馈机制通过调节NRF2的活性和BACH1的抑制，维持细胞对氧化应激的反应。研究进一步发现，BACH1的降解由两种SCF型E3泛素连接酶调控：SCFFBXO22和SCFFBXL17。特别是，SCFFBXO22在氧化应激下主要负责BACH1的降解，且其与BACH1的相互作用中断会导致BACH1稳定性增加，这与癌症转移密切相关。研究还揭示，癌症相关的FBXO22突变会影响BACH1的结合和泛素化，从而为癌症进展提供潜在机制。此外，研究发现BACH1的稳定性与其对FBXL17的易感性呈负相关，表明FBXO22和FBXL17在调控BACH1降解中的协同作用，确保在氧化应激下高效清除BACH1。

【14】Transposable element exonization generates a reservoir of evolving and functional protein isoforms（可转位元素外显子化产生一系列进化和功能性蛋白异构体）：研究表明，可转位元素外显子化通过未注释的剪接事件产生稳定的蛋白异构体，并且这些异构体在进化中可能获得新的功能。这一发现有助于理解基因组的动态性和进化过程，尤其是在人类基因组的功能性变异中。

【15】Regulation of human interferon signaling by transposon exonization（转座子外显子化调控人类干扰素信号传导）：研究揭示了转座子外显子化如何调控人类干扰素信号传导，尤其是通过外显子化形成功能性蛋白异构体，如在灵长类中特有的IFNAR2。这为理解基因表达调控、免疫反应及进化中的基因变异提供了新的思路。

【16】Transcriptome-scale RNA-targeting CRISPR screens reveal essential lncRNAs in human cells（转录组规模的RNA靶向CRISPR筛选揭示人类细胞中必需的长非编码RNA）：该研究通过大规模CRISPR-Cas13筛选技术揭示了在不同人类细胞类型中至关重要的长非编码RNA（lncRNAs）。这些lncRNAs的动态表达与发育和特定肿瘤类型

期刊简介：Cell是爱思唯尔旗下的生命科学研究出版社Cell Press出版的学术期刊，最新影响因子为45.5。爱思唯尔是一家总部位于荷兰的学术出版公司，专门发表科学、技术和医学等相关内容。其出版的期刊包括著名的《柳叶刀》（The Lancet）主刊和子刊等医学期刊、《细胞》（Cell）主刊和子刊等生物学期刊、以及ScienceDirect电子期刊集等等。Cell的文章具有高度的原创性和创新性，反映了最前沿的生命科学研究成果和理念。由于其篇幅较长，通常能够提供详尽和深入的数据和分析，使得读者能够更全面地理解研究的背景、方法和结论。因此，Cell常常被视为学术界最重要的期刊之一，对于推动生命科学领域的发展具有重要作用。