杜梅，同济大学上海国际知识产权学院2021级在读博士生。在国内外高水平期刊发表论文30余篇，参与课题5项，多次获得国家奖学金，《Asia Pacific Journal of Innovation and Entrepreneurship》《International Journal of Conflict Management》《Journal of the Knowledge Economy》等多个期刊审稿人。她出生于1995年10月，2025年1月3日晚21时58分因病不幸逝世。她临走前的自述更是让无数人怆然泪下。
据了解，杜梅同学于2024年3月份正式确诊了十二指肠恶性肿瘤。这是一种消化系统疾病，整体发病率低，占整个胃肠道恶性肿瘤的0.04％～0.50％。
她2024年初因腰痛严重，去医院急诊，经过检查后转到欧洲最大的医院，发现体内有多个肿块。为了更好治疗，她签署免责条款回国，转到上海复旦肿瘤医院。由于国外检查结果不被认可，她开始了新的检查，最终在三月确诊为十二指肠恶性肿瘤。确诊后，她无法立即住院，心里非常无力，觉得自己既无法支付高昂的酒店住宿费用，又没有关系能帮助尽快入院。于是弟弟带她回到徐州，她在那里住了半个多月，做了穿刺，增强CT，胃镜，免疫组化，基因检测等检查多项检查。后面共经历了9次化疗。
刚看到消息时我还疑惑为何确诊恶性肿瘤后无法立即住院，所以查了一下，学习了，也很无奈。
她在自述里说她的梦想是当一名大学老师，本来是在今年六月份毕业的。黎明前的夜是最黑的，但是她却没有熬过来。9次化疗，长达十个月的治疗，没能救回她，我们不知道她在博士期间付出了多少努力，熬了多少个夜晚，但从她发表的论文，参与的课题等科研工作中可以猜到，废寝忘食可能是她学习生活的常态。
在惊叹她卓越学术成就的同时，笔者不禁感慨：可她还这么年轻啊！
癌症依然是当前医学界面临的最大挑战之一，许多治疗方法往往伴随着严重的副作用。杀敌一千，自损八百。今天，我将为大家介绍一项巧妙设计的癌症治疗研究，相关论文已发表于《Nature》杂志。论文标题为Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer（诱发和利用癌的弱点来治疗肝癌）。
该研究探索了一种新的治疗肝癌的策略，通过结合抑制DNA复制激酶CDC7和mTOR信号通路，显著抑制肝细胞癌的肿瘤生长。研究发现，CDC7抑制可选择性地诱导具有TP53突变的肝癌细胞衰老，随后通过化学筛选发现抗抑郁药舍曲林能有效杀死这些衰老的肝癌细胞。舍曲林通过抑制mTOR信号通路，进一步加强了肝癌细胞的凋亡。与仅抑制mTOR的单一治疗相比，CDC7和mTOR双重抑制显著抑制了肝癌的肿瘤生长。这些结果表明，利用肿瘤细胞的“诱导脆弱性”可能成为治疗肝癌的新途径。
为了帮助更多读者更好地了解该研究，我们将通过提问的方式一一讲解。
提出问题：
在肝癌的治疗中，如何能特异性地诱导肝癌细胞衰老，并在不影响正常细胞的情况下清除衰老的肿瘤细胞？传统的化疗或靶向治疗往往会影响到正常细胞，导致副作用较大。本研究提出了一种新的治疗思路——“组合拳式治疗”，通过诱导肝癌细胞进入衰老状态，再精确清除这些衰老的肿瘤细胞，旨在既能抑制肿瘤生长，又能最大限度地保护正常细胞。
实验：
为了寻找可能诱导肝癌细胞衰老的基因，研究人员首先使用CRISPR-Cas9基因编辑技术结合慢病毒gRNA文库，对Hep3B和Huh7肝癌细胞中的所有human激酶基因进行了筛选。通过这一筛选，他们确定了38个与细胞增殖相关的基因，其中14个基因能够通过小分子化合物抑制。这些小分子化合物的筛选最终揭示了一个关键靶点——细胞分裂周期激酶（CDC7）。进一步的实验发现，CDC7抑制剂（如XL413）能够特异性地诱导TP53突变的肝癌细胞进入衰老状态，而对正常细胞几乎没有影响。
结果：
研究表明，XL413通过抑制CDC7的活性，显著诱导了TP53突变的肝癌细胞表现出衰老标志物（如SA-β-GAL）的增加。同时，野生型TP53的肝癌细胞和正常细胞对于XL413的处理并未表现出衰老反应。通过生信分析，CDC7在肝癌患者的肿瘤组织中表达显著高于配对的正常组织，表明CDC7可能是一个潜在的治疗靶点。
讨论：
CDC7是一个DNA复制激酶，其在细胞周期中的作用不可忽视，尤其在肿瘤细胞中尤为关键。CDC7抑制剂XL413能够特异性地对TP53突变的肝癌细胞产生强烈的增殖抑制作用，这一特性使得其成为诱导肝癌细胞衰老的潜在有效药物。而这种选择性诱导的衰老效应表明，CDC7抑制剂在治疗肝癌时，不会对正常细胞造成严重副作用，因此有望成为一种更安全的治疗策略。
提出问题：
在细胞衰老的诱导过程中，如何精准清除这些衰老的肿瘤细胞，以避免其潜在的免疫逃逸和肿瘤复发？衰老的肿瘤细胞虽无法再分裂，但它们仍然存活并可能通过分泌衰老相关的分子而影响周围的微环境。
实验：
研究者通过高通量筛选了一系列药物，寻找能够特异性清除衰老肝癌细胞的候选化合物。最终，他们发现舍曲林（Sertraline），一种常用的抗抑郁药，能够特异性地促进这些衰老的肝癌细胞凋亡。进一步的基因集富集分析（GSEA）表明，舍曲林处理后，肝癌细胞中与mTOR信号下调相关的基因集显著富集。
结果：
舍曲林通过调控衰老细胞的凋亡，与XL413诱导的衰老效果相结合，有助于清除这些肝癌细胞。此外，mTOR信号通路的调控在此过程中发挥了关键作用。mTOR抑制剂（如AZD8055）进一步促进了衰老肝癌细胞的凋亡，而对增殖细胞的影响较小。这一发现为临床上如何选择性清除衰老肿瘤细胞提供了新的思路。
讨论：
舍曲林的作用机制较为复杂，它通过改变mTOR信号通路调控衰老细胞的生死命运。mTOR通路是细胞增殖和存活的重要调控因子，其在衰老细胞中的反馈激活可能导致抗衰老的免疫逃逸现象。AZD8055等mTOR抑制剂的联合使用有效抑制了mTOR的反馈再激活，从而增强了衰老细胞的清除效果。这一联合策略可能会成为未来肝癌治疗中的重要方向。
提出问题：
在联合使用XL413和舍曲林的过程中，免疫监测的作用如何？免疫系统是否能够识别并清除衰老的肿瘤细胞？如果不能，如何改进这种免疫逃逸现象？
实验：
通过动物实验，研究者构建了HuH7和MHCC97H异种移植肿瘤模型，探讨XL413和AZD8055联合治疗对TP53突变肿瘤的疗效。实验发现，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，并且提高了小鼠的存活率。通过免疫组织化学染色，研究人员观察到，联合治疗后，肿瘤中的免疫细胞（如巨噬细胞、CD4+和CD8+ T细胞）浸润有所增加，但这些免疫细胞在清除衰老细胞方面并未表现出足够的效能。
结果：
尽管免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润增加，但衰老细胞的绝对数量并未因此发生显著变化。这表明，免疫细胞可能无法有效清除衰老的肿瘤细胞。结合免疫治疗可能是未来进一步提高这一治疗策略效果的关键。
讨论：
这表明，尽管免疫监测机制被启动，但衰老细胞的特性（如免疫逃逸或分泌衰老相关分子）可能会抑制免疫细胞对其的清除作用。因此，未来的研究可以探索如何将免疫治疗与衰老诱导治疗结合，激活免疫细胞对衰老肿瘤细胞的攻击，进而提高治疗效果。这为衰老细胞的免疫清除提供了新的挑战与研究方向。
总结：
这篇研究提出了一种新的肝癌治疗策略，通过结合细胞衰老诱导与精准清除，利用TP53突变肝癌细胞的特性，特异性地诱导其衰老并清除衰老的肿瘤细胞。通过CRISPR-Cas9技术筛选激酶靶点，结合高通量化合物筛选，发现了CDC7抑制剂（如XL413）和舍曲林的协同作用。进一步的研究表明，将免疫治疗与衰老诱导治疗结合，可能会进一步增强治疗效果。这为肝癌的精准治疗开辟了新的思路，未来的研究可进一步探索如何激活免疫反应以更有效地清除衰老肿瘤细胞。
未来依然漫长，科技不断进步，医学也在持续突破。癌症，这个曾经几乎无解的难题，依旧困扰着无数人。每一次新的治疗方法问世，都是希望的火种；每一项新的研究成果，都是迈向胜利的步伐。我们无法预见具体的时刻，但心中始终怀抱着期待——期待那一天，癌症不再是不可战胜的敌人，期待有更多的人能够从病痛中解脱，迎接健康的明天。未来充满不确定，但希望从未远离，我们坚信，癌症终会被克服。
参考文献：Wang C, Vegna S, Jin H, et al. Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer[J]. Nature, 2019, 574(7777): 268-272.
