本期16篇Cell研究论文（推荐：两篇STK19调节基因组稳定性，半数为癌症研究）

2024年12月12日第187卷第25期

最新一期Cell封面内容：受精过程在精子与卵子的结合和融合中达到了高潮。本期《细胞》杂志的封面展示了丹尼克、布拉哈等人对一种保守蛋白质复合物的发现，该复合物位于脊椎动物的精子上，能够识别哺乳动物和鱼类中不同的卵子配体。封面图像通过共聚焦显微镜捕捉了斑马鱼受精的瞬间，精子呈现黄色，卵细胞质则为绿松石色。图片由Victoria Deneke与Pauli实验室提供，位于维也纳，图像背景通过Photoshop进行填充和扩展。

在本文中，小编挑选了最新一期Cell发表的研究论文进行简单的解读，主题内容包括：

1. 发现三种精子蛋白构成的受精复合物，连接精子与卵子，揭示脊椎动物受精机制。
2. 提出了光诱导靶向技术LiTEC，帮助研究内源性凝聚体的蛋白质组学。
3. 发现STK19通过定位TFIIH促进转录偶联DNA修复，影响基因组稳定性。
4. STK19加速清除转录停滞的RNAPII，促进DNA修复，揭示其在修复中的作用。
5. 开发基于TRIM21的分子胶，选择性降解多聚蛋白，推动蛋白质降解疗法。
6. 通过多尺度药物筛选发现MD2为心脏纤维化的治疗靶点，提出新药阿托伐醌。
7. 基于结构的胆汁酸衍生物C7，有潜力治疗肝病，且不引起瘙痒副作用。
8. 发现CRISPR-CARF效应器Cad1通过ATP转化为ITP，提供抗病毒免疫。
9. VIR-7229抗体有效抑制SARS-CoV-2，具有广谱中和和抗原多样性耐受性。
10. 通过疫苗接种和B细胞重刺激，开发广谱HIV-1中和抗体，为疫苗设计提供新思路。
11. 重复RNA改变胰腺癌细胞命运，影响肿瘤微环境和细胞可塑性，揭示新治疗靶点。
12. IRE1α沉默双链RNA，防止紫杉烷引发的三阴性乳腺癌细胞焦亡，促进免疫逃逸。
13. 多参数成像揭示头颈癌中癌细胞与基质动态相互作用，影响肿瘤侵袭性。
14. IRGQ通过自噬调节MHC I分子，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，影响免疫治疗策略。
15. 神经元活动的多尺度组织揭示信息流动和行为过程中的活动重组，统一脑功能理论。
16. 通过遗传系统研究衰老在不同细胞类型中的特定功能，为衰老与疾病的关系提供新见解。

最新一期Cell论文汇总：

【1】A conserved fertilization complex bridges sperm and egg in vertebrates（保守的受精复合物在脊椎动物中连接精子和卵子）：  

研究发现了一种由三个精子蛋白组成的保守受精复合物，这些蛋白通过与进化上无关的卵子蛋白相互作用，将精子和卵子连接起来。这项研究通过AlphaFold-Multimer模型预测蛋白质复合物的形成，并通过实验验证了其作用，揭示了脊椎动物受精过程中的分子桥梁机制。这对理解受精机制以及辅助生殖技术的研究具有重要意义。

【2】Light-induced targeting enables proteomics on endogenous condensates（光诱导靶向技术实现对内源性凝聚体的蛋白质组学研究）：  

该研究提出了一种名为LiTEC（光诱导内源性凝聚体靶向）的方法，利用光遗传学技术在活细胞中实现内源性凝聚体的精准靶向和动态操控。具体而言，通过蓝光诱导，该方法能够将任意分子或酶（如常用于蛋白质组学研究的酶）可逆地积聚到目标凝聚体中。结合BioID（邻近标记生物素化）技术，LiTEC能够捕获内源性凝聚体的潜在组成成分，并对其功能进行分析。研究团队在小鼠胚胎干细胞的转录凝聚体中验证了这一技术的有效性，通过蛋白质组学方法鉴定了潜在的关键组分。LiTEC为研究内源性凝聚体的组成、动态特性及其生物功能提供了全新的工具，尤其是在探索复杂细胞活动和基因组调控网络方面具有重要意义。

【3】STK19 positions TFIIH for cell-free transcription-coupled DNA repair（STK19在无细胞系统中定位TFIIH以促进转录偶联的DNA修复）： 

通过结构分析和无细胞系统的实验，发现STK19是转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）复合物的关键组成部分，能够定位TFIIH的ATP酶亚基，促进DNA修复。这项研究对揭示基因组稳定性维护机制和DNA修复相关疾病的潜在治疗具有重要意义。

【4】STK19 facilitates the clearance of lesion-stalled RNAPII during transcription-coupled DNA repair（STK19在转录偶联DNA修复中促进损伤停滞的RNAPII清除）： 

研究表明，STK19通过将TFIIH的ATP酶亚基定位到DNA上，帮助清除转录受阻的RNA聚合酶II（RNAPII），进而加速修复过程。这为探索STK19在DNA修复中的分子机制以及治疗与DNA修复缺陷相关的疾病提供了新线索。

【5】Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders（基于TRIM21的分子胶和PROTAC降解剂实现多聚蛋白的选择性降解）： 

开发了一种分子胶，促进TRIM21与目标蛋白NUP98的相互作用，从而选择性降解多聚蛋白。这项研究为基于TRIM21的PROTAC降解剂的设计提供了理论依据，有助于开发新的蛋白质降解疗法。

【6】Multiscale drug screening for cardiac fibrosis identifies MD2 as a therapeutic target（多尺度药物筛选发现MD2作为心脏纤维化的治疗靶点）： 

研究通过结合人类诱导多能干细胞、3D心脏组织和动物模型的多尺度药物筛选平台，发现了MD2是心脏纤维化的潜在治疗靶点，并提出了抗纤维化药物阿托伐醌。此研究为心血管疾病的治疗提供了新思路。

【7】Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch（基于结构的胆汁酸衍生物发现用于治疗无瘙痒副作用的肝病）：  

利用冷冻电镜技术解析了胆汁酸衍生物与MRGPRX4受体结合的结构，开发了具有治疗潜力的新型化合物C7，用于治疗肝病且不会引起瘙痒。这项研究为改善胆汁酸类药物的治疗效果提供了新的方向。

【8】The CRISPR-associated adenosine deaminase Cad1 converts ATP to ITP to provide antiviral immunity（CRISPR相关腺苷脱氨酶Cad1将ATP转化为ITP以提供抗病毒免疫）： 

研究发现一种新型CRISPR-CARF效应器Cad1，通过ATP脱氨作用产生ITP，抑制宿主细胞生长并防止病毒扩散。这为开发新型抗病毒治疗策略提供了重要见解。

【9】A potent pan-sarbecovirus neutralizing antibody resilient to epitope diversification（对冠状病毒属病毒具有广谱中和作用的抗体对抗抗原位点多样化的能力）：  

发现了一种名为VIR-7229的单克隆抗体，能够高效抑制SARS-CoV-2，同时对其他冠状病毒具有交叉中和活性且具有抗原位点多样化的耐受性。这项研究为应对冠状病毒变异以及未来的疫情提供了新型抗体药物的候选。

【10】Potent and broad HIV-1 neutralization in fusion peptide-primed SHIV-infected macaques（融合肽引导的SHIV感染猴模型中的HIV-1广谱中和）： 

通过两步方法在猴模型中产生了广谱中和抗体，包括疫苗接种以诱导B细胞响应保守病毒肽段，以及重新刺激这些B细胞生成更强的中和反应。这为HIV疫苗设计和治疗提供了新方法。

【11】Disruption of cellular plasticity by repeat RNAs in human pancreatic cancer（重复RNA在人体胰腺癌中破坏细胞可塑性）： 

利用单分子空间成像技术，研究了胰腺癌中重复RNA的异常表达及其对肿瘤微环境的影响，发现其通过诱导干扰素反应改变细胞命运。这对理解肿瘤可塑性和开发新疗法具有重要价值。

【12】IRE1α silences dsRNA to prevent taxane-induced pyroptosis in triple-negative breast cancer（IRE1α通过沉默双链RNA防止紫杉烷诱导的三阴性乳腺癌细胞焦亡）： 

研究揭示了三阴性乳腺癌通过激活IRE1α的内质网应激反应，沉默双链RNA以避免紫杉烷化疗引发的焦亡，进而实现免疫逃逸。这对提高化疗效果和开发免疫治疗策略具有潜在意义。

【13】Multiparameter imaging reveals clinically relevant cancer cell-stroma interaction dynamics in head and neck cancer（多参数成像揭示头颈癌中具有临床相关性的癌细胞与基质相互作用动态）：  

利用多参数成像技术，揭示了头颈癌中癌细胞与基质之间的动态相互作用，以及这些相互作用对肿瘤侵袭性的影响。这项研究为肿瘤治疗策略的个性化设计提供了参考。

【14】IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion（IRGQ介导的自噬在MHC I类分子质量控制中促进肿瘤免疫逃逸）： 

研究发现IRGQ通过自噬作用调节MHC I类分子的质量控制，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监控。这对免疫治疗的设计具有启发作用。

【15】Multiscale organization of neuronal activity unifies scale-dependent theories of brain function（神经元活动的多尺度组织统一了依赖尺度的脑功能理论）：  

通过对多个物种的神经元记录分析，揭示了神经元活动的层级结构如何在不同时间尺度上增强信息流动，并在行为过程中灵活重组活动。这对理解大脑功能的复杂性和稳健性提供了理论支持。

【16】Identifying specific functional roles for senescence across cell types（识别不同细胞类型中衰老的特定功能作用）：  

该研究开发了一种新型遗传工具箱，可对p16^Ink4a+细胞进行追踪、清除和基因操控。通过肝损伤和修复模型，研究发现不同类型的衰老细胞（如巨噬细胞和内皮细胞）在肝纤维化和修复中具有不同的功能和命运。清除p16^Ink4a+巨噬细胞可减轻肝损伤，而清除内皮细胞则会加重损伤。此外，针对内皮细胞的基因重编程可显著减少肝纤维化。这为开发特定细胞类型的抗衰老疗法提供了新思路。

期刊简介：Cell是爱思唯尔旗下的生命科学研究出版社Cell Press出版的学术期刊，最新影响因子为45.5。爱思唯尔是一家总部位于荷兰的学术出版公司，专门发表科学、技术和医学等相关内容。其出版的期刊包括著名的《柳叶刀》（The Lancet）主刊和子刊等医学期刊、《细胞》（Cell）主刊和子刊等生物学期刊、以及ScienceDirect电子期刊集等等。Cell的文章具有高度的原创性和创新性，反映了最前沿的生命科学研究成果和理念。由于其篇幅较长，通常能够提供详尽和深入的数据和分析，使得读者能够更全面地理解研究的背景、方法和结论。因此，Cell常常被视为学术界最重要的期刊之一，对于推动生命科学领域的发展具有重要作用。Cell期刊上主要发表Article（研究论文）、Resource（资源论文）、Theory（理论论文）、Matters Arising（问题讨论）、Preview（预览）、Review（综述），以及最新推出的short article（短论文）。