亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种常染色体显性遗传的致命神经退行性疾病，HD 的特征是运动功能障碍、不自主运动、肌张力障碍、认知能力下降、智力障碍和情绪障碍。症状通常在成人时期发病，始于 30 至 50 岁之间，病程可持续 15 至 20 年。心脏病、感染和肺炎等行动不便的并发症是造成死亡的主要原因。
HD 由亨廷顿基因（HTT）上的 CAG 三核苷酸异常重复扩增导致亨廷顿蛋白（mtHtt）突变。突变型亨廷顿蛋白在细胞内的异常聚集，导致神经细胞死亡。
2016 年，来自凯斯西储大学的 Xin Qi 及团队在 Nature Communications 发文，他们用蛋白质组学分析发现了其中的分子机制：一种含缬酪肽的蛋白质（简称 VCP）会异常地与突变的亨廷顿蛋白结合（VCP/mtHtt），从而导致蛋白质聚集。VCP/mtHtt 的相互作用是一种细胞内蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)，PPI 可作为概念验证目标，进一步鼓励人们探索其他细胞内疾病驱动和难以用药的蛋白质界面。
图 | Xin Qi
同时，他们也发现了一种新型短肽 HV3 阻止 VCP 转位到线粒体，干扰其和 mtHtt 相互作用，抑制 VCP 介导的线粒体自噬障碍，并减少 HD 转基因小鼠模型中的 HD 相关神经病理学和运动缺陷。但另一方面，这种肽分子量小、膜穿透性差，很容易被酶分解，通常很难有效进入细胞。
为了抑制亨廷顿氏病，需要有足够多的肽穿过血脑屏障，以防止大规模蛋白质聚集。
基于此前的研究，Xin Qi 和西北大学的 Nathan Gianneschi 等合作开发了一种基于聚合物的治疗方法，用于治疗亨廷顿氏病。该聚合物具有活性肽的多个副本。相关文章以题为“Proteomimetic polymer blocks mitochondrial damage, rescues Huntington’s neurons, and slows onset of neuropathology in vivo”发表在 Science Advances 期刊。
Xin Qi 课题组致力于了解线粒体质量控制和代谢在神经退行性疾病中的作用；Nathan Gianneschi 课题组较为交叉，专注于生物材料、聚合物、纳米材料、原位电子显微镜、仿生学、治疗学、诊断学和新型功能材料的基础和转化研究。
这种新结构被称为类蛋白质聚合物 (PLP)，具有聚合物主链，肽以分支的形式附着在上面。这种结构不仅可以保护肽免受破坏性酶的破坏，还可以帮助它们穿过血脑屏障进入细胞。该团队进一步表示：“与经典的、生物的和线性的多肽结构不同，我们开发了一种新型‘多肽’，其中肽形成源自聚合物主链支架的侧链。”
PLP 也是一种肽刷聚合物（Peptide-brush polymers, PBP），其中聚合物的每个侧链都是肽，代表了一类新的蛋白质模拟物。
图 | PLP 防止蛋白质相互结合。聚合物主链以黄色显示；活性肽以蓝色和绿色显示
团队在原始的肽序列 HV3（HVLVMCAT）上进行修改，通过将半胱氨酸替换为丝氨酸得到 HVLVMSAT，以防止聚合物上肽侧链之间形成二硫键和聚集的可能性；此外，引入两个或四个带正电荷的精氨酸或赖氨酸残基以促进细胞摄取。额外合成了 4 种不同的多肽序列（P1、P2、P3、P4）。并发现，P1（含两个精氨酸）显示出阻断 VCP/mtHtt 的 PPI 的证据，并具有良好的抗降解能力。
图 | PLP 的结构
在实验室实验中，研究人员将这种类似蛋白质的聚合物注射到患有亨廷顿氏病的小鼠模型中。这种聚合物在体内的停留时间比传统肽长 2000 倍，消除半衰期延长到了 152 小时。在生化和神经病理学检查中，研究人员发现这种治疗方法可以防止线粒体碎片化，从而保护脑细胞的健康。
据 Gianneschi 称，治疗后，患有亨廷顿氏病的小鼠寿命也更长，行为也更像正常小鼠。他们的实验结果表明，这种治疗方法减少了亨廷顿氏病动物模型中的神经病理学和行为表型。
在一项研究中，研究人员在开放式场地测试中对小鼠进行了检查。患有亨廷顿舞蹈症的动物在病情恶化时，会一直待在箱子边缘。而正常动物则会来回穿梭，探索空间。但接受治疗的亨廷顿舞蹈症动物也开始做和正常动物同样的事情。
这种疗法逆转了患病小鼠的症状；此外，接受治疗的小鼠也没有出现明显的副作用，表明这种疗法无毒且耐受性良好。类蛋白聚合物破坏亨廷顿氏病聚集体，拯救小鼠模型中的神经元
未来，研究人员将继续优化这种聚合物，包括穿越血脑屏障的能力，延长半衰期等，并计划探索其在其他神经退行性疾病中的应用。如果可以推广，PLP 将成为将先导肽带入细胞的平台技术，有望成为治疗困难且目前无法用药的蛋白质靶点的工具，尤其是那些表现出无特征但驱动疾病 PPI。
参考链接：
1. Guo, X., Sun, X., Hu, D. et al. VCP recruitment to mitochondria causes mitophagy impairment and neurodegeneration in models of Huntington’s disease. Nat Commun 7, 12646 (2016). https://doi.org/10.1038/ncomms12646
2. Wonmin Choi et al. ,Proteomimetic polymer blocks mitochondrial damage, rescues Huntington’s neurons, and slows onset of neuropathology in vivo.Sci. Adv.10,eado8307(2024).DOI:10.1126/sciadv.ado8307
3. https://physiology.case.edu/people/faculty/xin-qi/
4.https://chemistry.northwestern.edu/people/core-faculty/profiles/nathan-gianneschi.html
