睡眠呼吸障碍年度进展：在诊疗、评估、治疗、综合管理等方面均有进展

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见的睡眠呼吸疾病。OSA以反复上气道阻塞、夜间间歇性低氧和睡眠片段化为特征，常可导致疲倦、日间嗜睡、口干等不适。OSA与多种心血管疾病、代谢性疾病有关，人群中患病率高，疾病负担较重。随着研究的不断深入，目前在OSA的病理生理机制、诊断与评估、治疗等多方面均有突破。本文总结了2023年10月1日至2024年9月30日，睡眠呼吸疾病领域在权威期刊上发表的代表性研究成果。

（一）OSA内型评估

随着对OSA认识的深入，对其内型的评估也越来越重要。目前被广泛认识的OSA内型主要包括觉醒阈值、上气道易塌陷性、环路增益和上呼吸道扩张肌反应性。OSA在男性和老年人中更为普遍，横断面研究发现性别和年龄对内型存在不同影响。相较于女性OSA患者，男性患者上气道易塌陷性更高、扩张肌反应性更低。与年轻OSA患者相比，老年患者环路增益更高。按性别进行亚组分析，发现在男性群体中，随着年龄增长，上气道易塌陷性和环路增益增加、觉醒阈值降低。而在女性群体中，仅环路增益随年龄的增长而增加 ［ 1 ］ 。此外，肥胖是OSA的重要危险因素，但并不是所有的肥胖个体都合并OSA。内型分析显示，合并OSA的肥胖患者的病理生理学机制主要是上气道易塌陷性的增高，他们的环路增益和上气道扩张肌反应性与单纯肥胖患者相比无明显差异 ［ 2 ］ 。

不同OSA临床分型也与内型差异有关。近期有两项研究关注了体位性OSA与非体位性OSA的差异和严重程度的相关因素，研究表明解剖因素对非体位性OSA严重程度的影响更显著，而非解剖因素对体位性OSA严重程度的影响更大 ［ 3 , 4 ］ 。失眠合并OSA也是目前研究的重点之一，研究显示与未合并失眠的OSA患者相比，合并失眠的患者最突出的内型特征是低觉醒阈值 ［ 5 ］ 。以上发现有助于针对不同OSA临床亚型患者给予个体化治疗。

内型评估也有助于指导OSA患者应用镇静催眠类药物。镇静催眠药物因具有肌松作用，而被认为对OSA患者有潜在危害；但又由于其提高觉醒阈值的能力，也被提议用于治疗特定的OSA患者。近期一项荟萃分析显示镇静催眠药物确实可以提高OSA的觉醒阈值（但并没有降低OSA严重程度），且对颏舌肌反应性的影响不显著，因此，镇静催眠药物与其他治疗方法一起使用，可能会使特定患者（如低觉醒阈值或合并失眠）获益 ［ 6 ］ 。

（二）PSG衍生指标评估

低氧负荷（hypoxic burden）是基于多导睡眠监测（polysomnography，PSG）的呼吸事件和血氧饱和度减低得到的评估OSA患者间歇性低氧的指标。近期有研究表明呼吸事件相关低氧负荷（HBev）与呼吸事件相关的心率变异（ΔHRev）、呼吸事件相关的血管收缩负担（VCBev）以及脑电图反应（呼吸事件前后功率比）均显著相关 ［ 7 ］ 。另一研究同样发现低氧负荷和ΔHR与早期亚临床动脉粥样硬化有关 ［ 8 ］ 。以上研究说明低氧事件与一系列生理信号的反应相关，未来纳入这些反映生理变化的指标有助于更精准的OSA严重程度评估及风险预测。

睡眠呼吸受损指数（sleep breathing impairment index，SBII）是综合考虑呼吸事件持续时间以及相关的血氧饱和度下降程度的指标，此前被证明与OSA患者的心血管不良事件发生风险增加有关。Hui等 ［ 9 ］ 进一步更新了SBII的自动算法，并在大型睡眠研究队列SHHS中进行了验证，研究发现在矫正混杂因素后，SBII与心血管疾病死亡率和发病率均显著相关。此外，该研究中提出了引起血氧饱和度减低的呼吸事件持续时间的百分比（pRED_3p）这一概念，该指标同样与心血管疾病死亡率和发病率相关；该研究为评估OSA患者低氧情况和预测心血管不良事件发生风险提供了更多手段。

通气负荷（ventilatory burden）是指整夜睡眠过程中呼吸幅度小于设定阈值的呼吸次数占总呼吸次数的比例。Parekh等 ［ 10 ］ 的研究发现在SHHS队列中，矫正低氧负荷后，通气负荷仍然与全因死亡率和心血管疾病死亡率相关。不同于此前PSG衍生的低氧指标均需建立在对睡眠呼吸暂停或低通气事件的判读基础上，通气负荷不受事件判读影响，同样适用于非OSA患者。因此该团队利用队列中的健康对照给出了通气负荷的阈值，提供了通气负荷作为诊断OSA和评估OSA严重程度的指标的可能。

（三）其他

近年来，随着人工智能和机器学习的快速发展，其在OSA的诊断和评估中的应用也愈发广泛。Kim等 ［ 11 ］ 通过多模态深度学习模型，利用上气道CT图像和年龄、性别以及体重指数（body mass index，BMI）这些人口学信息构建了诊断OSA以及评估OSA严重程度的模型。Wang等 ［ 12 ］ 基于卷积神经网络和长短期记忆网络技术，通过使用前90 s的PSG监测的采样频率为32 Hz的鼻气流、和胸腹带信号，预测了接下来30 s内的呼吸暂停或低通气事件，这对于开发和完善气道正压通气等治疗的自动调节功能有重要作用。可穿戴设备在OSA诊断评估领域的应用前景也更加明朗，过去一年有多项研究成果发表 ［ 13 , 14 , 15 ］ 。人工智能与医学的多学科交互促进了OSA的诊断和评估。

（一）药物治疗

药物治疗是OSA领域长期的研究方向之一。此前的研究已发现去甲肾上腺素再摄取抑制剂或抗毒蕈碱药物可以增加睡眠期间上气道扩张肌活动，进而减轻OSA；碳酸苷酶抑制剂（如乙酰唑胺）可降低环路增益，从而减轻以高环路增益为主要病理生理机制的OSA患者的疾病严重程度。基于上述机制，Sands等 ［ 16 ］ 的一项多中心随机交叉试验探究了三联药物（去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀+抗毒蕈碱药物奥昔布宁+乙酰胆碱）对OSA的疗效，但结果显示三药联合的疗效并未优于单用其中一类药物的疗效。5-羟色胺药物（如曲唑酮）也被认为能增加上气道扩张肌活动，但尚无充分的证据。一项小型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究（ n=18）发现托莫西汀联合曲唑酮可改善OSA患者的呼吸事件指标，但该研究并未比较双药联合与单药治疗的差异 ［ 17 ］ 。因此针对OSA的药物联合治疗仍有待研究。

钾通道抑制剂也是增加上气道扩张肌活动的潜在靶点。生理学研究显示药物BAY2586116可改善OSA患者约2 cmH 2O（1 cmH₂O=0.098 kPa）的上气道闭合压 ［ 18 ］ 。小样本RCT临床研究（ n=10）表明该药物仅能改善生理学试验中对该药物有应答的患者的呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI），而在全体患者中效果并不显著 ［ 19 ］ 。这些发现强调了针对钾通道机制治疗特定OSA患者亚群的潜力。

肥胖是OSA及其并发症的重要可逆危险因素。替尔泊肽（tizepatide）是一种长效的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体双激动剂，能够选择性结合并激活GIP和GLP-1受体，美国食品药品监督管理局批准该药用于成年2型糖尿病患者的血糖控制以及用于减重。2024年，我国国家药品监督管理局也批准其用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。SURMOUNT-OSA 3期试验评估了替尔泊肽治疗合并肥胖的中重度成人OSA患者的安全性和有效性，该研究共纳入469例受试者，平均AHI约50次/h，平均BMI约39 kg/m²。结果显示，在52周的疗程后，无论合并肥胖的OSA患者是否同时采用持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗，替尔泊肽均可降低AHI、体重、低氧负荷、C反应蛋白、收缩压，并能改善患者睡眠质量，且安全性评估无严重不良事件 ［ 20 ］ 。这一结果为合并肥胖症的中重度OSA患者提供了更多的治疗选择。

日间嗜睡是OSA患者常见的症状。Wang等 ［ 21 ］ 和Neshat等 ［ 22 ］ 分别对针对OSA患者日间嗜睡的促醒药物进行了网状荟萃分析，结果显示包括多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂索安非托（solriamfetol）、选择性组胺3受体拮抗剂替洛利生（pitolisant）、多巴胺能激动剂莫达非尼（modafinil）等在内的多种不同机制的促醒药物均对OSA患者合并的日间嗜睡有效，且无明显药物不良事件。未来促醒药物的规范应用值得临床医师关注。

（二）无创通气治疗

CPAP是OSA的主要治疗方式。既往RCT研究未发现CPAP治疗OSA可减少患者的心血管不良事件发生风险 ［ 23 , 24 ］ ，但在不同的亚组或事后分析以及队列研究中结论尚不一致 ［ 25 , 26 ］ 。因此治疗OSA能否减少远期心血管不良事件发生风险仍然是领域内关注的问题。目前有部分研究重点关注了CPAP依从性对心血管不良事件发生风险的影响。Sabil等 ［ 27 ］ 研究了与持续接受规范且依从性良好的CPAP治疗相比，随访期间终止CPAP治疗是否与增加心血管不良事件发生风险有关，结果显示，终止CPAP治疗者的主要心血管不良事件发生率更高，但具体发生心力衰竭或冠心病的风险无显著变化。另一项包括3项RCT研究的4 186例患者的基于个体受试者的荟萃分析显示，尽管整体上CPAP治疗没有减少心脑血管不良事件发生风险，但CPAP治疗依从性良好者（≥4 h/d）的主要心脑血管不良事件的复发风险显著降低 ［ 28 ］ 。因此需要更多的RCT研究来确定依从性良好的CPAP治疗方案是否可以减少OSA患者心血管不良事件发生风险。除依从性以外，Cohen等 ［ 29 ］ 利用机器学习模型，发现呼吸事件持续时间可能会影响CPAP治疗后患者的心血管不良事件发生风险；Pinilla等 ［ 30 ］ 则发现基线低氧负荷更高的亚组在接受CPAP治疗后心血管会减低；Schmickl等 ［ 31 ］ 发现基线高环路增益的患者接受CPAP治疗后24 h平均血压下降更明显。因此未来需要进一步探究OSA亚型与治疗效果的关系。

关于CPAP治疗对心血管系统的影响也有不同的声音。Peker等 ［ 32 ］ 进行了一项对RICCADSA临床试验的二次分析研究，关注了CPAP治疗对合并有OSA的经冠状动脉血运重建后的冠心病患者的血清标志物的影响，研究显示CPAP治疗会增加血清中的血管生成素-2，且其增加的程度与CPAP治疗时设定的压力相关。血管生成素-2被认为是血管内皮的促炎物，与心血管疾病风险增加有关。该研究结果提示，对基础患有冠心病的OSA患者进行CPAP压力滴定时，需要兼顾呼吸事件的消除作用和促炎物质生成的不良反应。对特定人群如何制订合适的CPAP治疗方案，以及探索CPAP治疗对OSA心血管合并症的影响仍需更深入的研究。

提高CPAP的依从性是临床实际工作的重要问题之一。过去一年，多项研究报道了远程医疗对改善CPAP治疗的影响。Fridriksson等 ［ 33 ］ 设计的试验中，远程医疗指导CPAP方案包括了对患者早期依从性和疗效的远程监测、电话沟通、远程参数调节，远程操作无法解决的问题则要求患者到睡眠门诊就诊。在这种积极的随访模式下，试验组的依从性更高、压力水平和面罩泄漏量均更低。另外，Tekumalla等 ［ 34 ］ 设计了一种基于10项问题的CPAP耐受性调查问卷以量化患者的应用情况，也有助于对CPAP治疗的监测和调整。未来期待更多新技术的融合以寻找合适的提升CPAP治疗依从性的手段。

适应性伺服通气（adaptive servo-ventilation，ASV）作为可提供呼气相、吸气相正压和可变备用呼吸频率的治疗模式，主要用于中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）患者的治疗。早在2015年，SERVE-HF研究发现ASV治疗合并左心室射血分数减低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的CSA患者会增加心血管不良事件 ［ 35 ］ 。而本年度ADVENT-HF研究则发现，在合并HFrEF的CSA或OSA患者中，使用ASV治疗在消除呼吸暂停事件的同时并不改变心血管不良事件发生风险 ［ 36 ］ 。因此，ADVENF-HF的结论再次引发了学界对于睡眠呼吸疾病合并HFrEF的诊疗的思考。鉴于两项临床试验中涉及的ASV设备模式的不同（ADVENT-HF采用基于流量减低触发的ASV-F设备，SERVE-HF采用基于分钟通气量减低触发的ASV-V设备），在合并HFrEF的CSA患者中应用ADVENT-HF研究中的ASV-F设备治疗呼吸暂停是相对安全的。

Kairos 正压通气（Kairos positive airway pressure，KPAP）是 White等 ［ 37 ］ 近期报道的一种新型气道正压通气算法模式。“Kairos”在希腊语中意为“正确的时间”。与CPAP相比，KPAP在整个吸气相和大部分呼气相内大幅降低气道压力支持程度，仅在呼气后期恢复至预设的最佳压力水平，该算法旨在通过降低气道支持压力提高患者的佩戴舒适性。White团队已完成针对KPAP有效性和舒适性的临床研究，结果显示，在同一晚采用随机顺序进行两种模式治疗（每种模式约3.5 h）的有效性评估中（ n=48），KPAP降低AHI的程度略高于CPAP［AHI差异均值（95% CI）：-0.5（-0.8~-0.2）， P=0.007］；在清醒仰卧位状态下进行的舒适性评估中（ n=150），超过60%的患者更偏好KPAP ［ 37 ］ 。上述研究结果为气道正压通气治疗提供了新的可能，未来需进一步通过更长期的临床试验验证KPAP的疗效。

（三）其他非CPAP治疗

口腔内负压装置可以在口腔密闭空间内产生负压，从而稳定舌和软组织，增加腭后和舌后的容积，减少OSA患者上呼吸道动态塌陷和睡眠呼吸障碍。一项纳入63例中重度OSA患者的临床研究显示，口腔内负压装置对其中33例患者治疗有效，这为OSA的治疗提供了更多的选择 ［ 38 ］ 。

外科手术治疗可打开和稳定OSA患者的上气道，可用于CPAP治疗效果欠佳或依从性差的中重度OSA患者。一般临床试验主要关注术后6个月的疗效，Pinczel等 ［ 39 ］ 则进一步探究了此类手术的长期影响，术后2年的重新评估显示OSA严重程度和日间嗜睡程度均持续获得改善，说明在常规治疗失败的成人中重度OSA患者中，上气道手术可长期维持对OSA的治疗效果。

健康生活方式同样是OSA治疗的重要途径。Lins-Filho等 ［ 40 , 41 ］ 针对高强度间歇训练（high intensity interval training，HIIT）对中重度OSA的治疗效果进行了RCT研究，研究表明在平均年龄约50岁、基线肥胖的中重度OSA患者中，12周的HIIT能降低睡眠呼吸暂停严重程度，改善睡眠质量、日间嗜睡和心肺健康。

OSA与多种心脑血管疾病和代谢综合征有关 ［ 42 ］ 。通过治疗OSA以改善其合并症与并发症的结局是近些年来OSA领域重点研究方向之一。在糖尿病方面，一项小型可行性RCT显示在合并2型糖尿病的OSA患者中，2年CPAP治疗能改善糖尿病相关的慢性肾病、神经病变和生活质量，但该结果需要完整的RCT进一步验证 ［ 43 ］ 。荟萃分析显示OSA与糖尿病视网膜病变有关 ［ 44 ］ 。一项纳入83例合并OSA的糖尿病视网膜病变患者的RCT研究显示，52周CPAP治疗可改善硬性渗出、减缓视网膜病变的进展，但视网膜微出血灶增加，这可能与CPAP治疗的正压有关 ［ 45 ］ 。这说明CPAP治疗OSA可能改善这类患者的整体情况，但同时也提示应更加关注最佳压力的设定，并加强临床监测以减少不良反应。

在心血管合并症方面，OSA被认为与高血压相关 ［ 46 ］ ，而治疗OSA对高血压的改善情况存在异质性。有研究发现基线心率变异性更大的OSA患者更容易从OSA的治疗中获得血压的改善，并且治疗相关的低氧负荷降低程度与收缩压的降低相关 ［ 47 ］ 。在合并OSA的难治性高血压患者中的随访发现，治疗OSA对血压的长期下降是有利的，但随着时间推移，仅在重度OSA患者中能持续观察到血压长期下降 ［ 48 ］ 。针对CPAP依从性差和不耐受的情况，一些研究探索了其他OSA可选的治疗对于心血管合并症的影响。一项纳入220例中重度OSA患者的研究显示，下颌前移装置对于24 h动态血压的改善不逊于CPAP ［ 49 ］ 。另一项纳入60例中重度OSA的研究表明，4周舌下神经刺激治疗与假手术的对照组相比，对于血压和心血管相关指标无显著影响 ［ 50 ］ 。如何更好地减少OSA患者的心血管不良事件发生风险仍是未来的研究重点。

此外，OSA 合并失眠症（COMISA）近年来成为学界关注的热点领域。COMISA患病率高，研究发现在普通人群中，COMISA的患病率可达20%，在OSA患者中约为 47%，而在失眠患者中则约为 40% ［ 51 ］ 。COMISA可能增加心血管不良事件的风险，研究发现其与主要心血管不良事件和高血压的发生相关，且伴随炎症指标的升高 ［ 52 , 53 ］ 。由于两种疾病的症状存在重叠（如频繁觉醒和睡眠维持障碍），对COMISA的评估仍然具有挑战性。Wulterkens等 ［ 54 ］ 的研究指出，COMISA患者的觉醒时间更长且变异性更大，因此多晚睡眠监测更有助于诊断该病。在治疗方面，Kaffenberger等 ［ 55 ］ 发现，与单纯OSA患者相比，COMISA患者的治疗依从性较差。因此，如何提高COMISA患者的治疗依从性也是未来的重点。

个体化诊疗是睡眠呼吸障碍治疗的重要内容。鉴于成人OSA患病率和临床特点的性别差异，以及女性不同生命阶段生理和内分泌状态的改变，中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组发表了《女性阻塞性睡眠呼吸暂停诊治专家共识》 ［ 56 ］ 。该共识的提出解答了关于女性不同生命阶段和不同生理状态下的OSA患病情况、OSA的危险因素和危害性、诊断和治疗等问题，提高了对女性OSA的认识，有助于对女性OSA早期诊断和治疗，对于女性健康具有重要意义。共识的发布为我国OSA患者的综合管理提供了支持，推动了我国OSA的规范诊疗。

回顾过去一年，OSA领域的研究在诊疗、评估、治疗、综合管理等方面均有进展。很多此前提出的新概念、新方向都有了更深入的探究。这说明OSA领域的研究在深度和广度上都有长足的进步。未来我们期待OSA个体化评估和治疗能逐渐得到临床实践；此外，我们也期待更多的关于OSA药物治疗和非药物治疗的进展，以为患者提供更多的临床选择，增加其治疗依从性，更好地改善患者生活质量和临床预后。

参考文献（略）

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry

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