陈荣昌教授：慢阻肺病急性加重期，病情呈“螺旋式”恶化趋势……流感与慢阻肺病急性加重丨解密流感（9）

今天我与各位探讨的主题是“流感与慢阻肺病急性加重”。我们知道，流感不仅可直接致病，且常会加剧基础疾病，如慢阻肺病急性加重、哮喘、间质性肺疾病等，进而推动这些疾病的恶化和急性加重，对患者的健康造成影响。我将分两个部分阐述：一是慢阻肺病急性加重的危险及原因，二是慢阻肺病急性加重的预防与管理。

慢阻肺病是我国最常见的慢性呼吸系统疾病，已成为我国第三位死因。不论何种因素导致慢阻肺病急性加重，其对患者的损害均极为严重。首先回顾近年来关于慢阻肺病的相关统计数据。总体而言，尽管我们已经实施了诸多慢阻肺病的预防和控制措施，慢阻肺病的年发病率仍在上升。此现象背后的原因何在？实际上，若以年龄标准化的发病率来衡量，慢阻肺病的发病率是有所降低的。然而，随着生活水平的提升、医疗技术的进步以及人均寿命的延长，我们发现，在20岁以上人群中，慢阻肺病的发病率为8.6%；在40岁以上人群中，发病率为13.7%；而在60岁以上人群中，发病率更是高达27%。因此，随着人们寿命的延长，慢阻肺病的发病率亦随之增加。尽管年龄标准化的发病率有所下降，但总体患者数量仍在增长，这是当前慢阻肺病所面临的负担问题。[1-4]

我国在慢阻肺病的防治方面面临的形势极为严峻。据统计，2019年全年，全球约有300万人因慢阻肺病去世，其中我国患者占到了三分之一。[1,3]慢阻肺病每年给我国造成的经济损失高达1.36万亿。[4]

慢阻肺病分为稳定期与急性加重期。根据我国多项疾病队列研究显示，我国慢阻肺患者平均每年经历0.5至3.5次的急性加重，平均发生率为2.5次。急性加重的频率随着疾病的严重程度而增加。对于急性加重的高风险群体，其急性加重的频率与气流受限的严重程度密切相关。当气流受限达到3至4级时，其急性加重的风险是1级患者的两倍以上。因此，实现慢阻肺的早期预防和治疗至关重要。若能将患者的气流受限控制在1至2级，无论是在发作频率还是生活质量方面，均能显著改善。[5-8]

多种因素可能导致慢阻肺病的急性加重。观察患者过往病史，若曾经历急性加重事件，其未来急性加重的风险将显著增加，出现2次，风险可上升至3倍。每一次急性加重均可能提高未来发生急性加重的几率。一旦患者经历了10次急性加重，其后再次发生急性加重的风险可增至25倍。此即为急性加重历史对未来急性加重风险的潜在影响。[9]

慢阻肺病在急性加重期间呈现出一种“螺旋式”的恶化趋势，急性加重不仅对患者造成即时的严重危害，还会导致肺功能的持续下降。即便在一段时间的治疗与恢复后，患者的病情症状可能有所缓解，然而肺功能往往无法完全恢复至先前状态，因此每一次的急性加重都会进一步加剧肺功能的损害，推动疾病的进展。[10-12]

慢阻肺病的急性加重是导致共病和死亡的关键因素之一。相较于未经历急性加重事件的患者，经历一次急性加重的患者死亡风险将增加1.18倍；而经历超过五次中度急性加重的患者，其死亡风险将增至2.33倍。由此可见，若能切实有效地预防急性加重，对于降低患者死亡率具有至关重要的意义。[13]

慢阻肺病的急性加重所带来的影响，严重损害了患者的生活质量。一项荟萃分析，纳入了7项干预时长不少于12个月的随机临床试验，共计18746名慢阻肺病患者，目的是评估中重度慢阻肺病急性加重事件对患者健康相关生活质量、耐力和肺功能的影响。[14]

研究结果表明，中重度慢阻肺病急性加重与患者生活质量的显著下降密切相关。每一次中度或重度的急性加重都会对各项生活质量评分产生显著影响（p＜0.001），其中每次中度急性加重导致SGRQ评分平均增加1.88分，每次重度急性加重导致SGRQ评分平均增加2.92分；每次中度急性加重导致CAT评分平均增加0.85分，每次重度急性加重导致CAT评分平均增加0.74分；每次中度急性加重导致ED-ED-5L指数变化-0.02，每次重度急性加重导致ED-ED-5L指数变化-0.03。[14]

导致慢阻肺病急性加重的原因众多，涉及感染性与非感染性因素。环境因素在其中扮演重要角色，包括但不限于吸烟产生的烟雾、臭氧、一氧化碳、细颗粒物（PM2.5和PM10）以及二氧化硫等有害物质。此外，呼吸道感染是引发慢阻肺急性加重的常见原因，据研究显示，超过70%的急性加重案例与明确的病毒或细菌感染有关，且目前病毒感染的比例相对较高。[15-17]

呼吸道病毒感染是导致慢阻肺病急性加重的主要触发因素。这些病毒涵盖了流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒，以及冠状病毒和人偏肺病毒等。在新冠疫情期间，如何更高效、规范地管理患者，预防病毒感染成为全球关注的焦点。相关全球倡议中明确指出，多种病毒均可能成为慢阻肺急性加重的诱因。[18-19]

这项研究是比较无流感与有流感情况下，慢阻肺病急性加重的风险差异。研究结果表明，感染流感的慢阻肺病患者急性加重的风险显著升高。相较于细菌感染，病毒感染导致的急性加重更为严重，并且持续时间更长。[20]

是否存在方法能够降低慢阻肺病的急性加重风险？这包括由病毒感染引发的急性加重，这是临床实践中普遍关注的核心问题。GOLD指南历年来的更新均强调了预防急性加重作为慢阻肺稳定期管理的关键目标，这一总体目标始终未变。首先，近期治疗目标旨在减轻症状、提升运动耐力以及改善健康状况；而远期目标则聚焦于阻止疾病进展、预防急性加重以及降低死亡率。尽管总体目标大致相同，但近期与远期目标之间存在细微差别。我们特别需要关注的是预防策略的有效性以及如何更适宜地治疗急性加重，以减少疾病进展和降低死亡风险。[21-25]

在众多治疗措施中，戒烟无疑是最为有效的。[26,6]戒烟不仅能有效预防慢阻肺病的急性发作，还能减轻因吸烟带来的经济负担，堪称性价比极高的选择。然而，在临床实践中，我们面临着诸多挑战，尤其是患者对于戒烟的抵触情绪。我本人对此持有极大的耐心，我会反复向患者阐述吸烟是慢阻肺病发生和进展的关键危险因素。部分患者尽管难以割舍吸烟带来的短暂愉悦感，但同时他们也深知吸烟对健康造成的危害，因此这部分人会主动尝试戒烟。而所谓的被动戒烟，往往发生在患者出现合并症或感染，健康状况恶化，吸烟带来的快感消失，身体也难以承受吸烟的负担时。被动戒烟是很糟糕的事，在工作中，我们经常遇到患者表示戒烟困难，他们可能会说：“家里只剩我一个人，还有一个保姆，我的生活太无聊，我真的戒不了烟。”面对这样的患者，假如突然得知他们称自己戒烟成功，我们必须探究其背后的原因。因为这些被动戒烟的患者通常伴有其他健康问题，如合并感染等。因此，作为医生，我们需密切关注这些患者的情况，并协助他们制定戒烟计划，明确戒烟的起始时间、每日减少的吸烟量以及完成戒烟的时间框架，包括使用辅助戒烟药物也是戒烟过程中的重要环节。

第二个措施是接种疫苗。[26,6]根据世界卫生组织（WHO）的研究数据，特别是针对65岁及以上以及患有慢阻肺病的人群，每五年接种一次肺炎球菌疫苗，以及每年接种一次流感疫苗，已被明确证实可显著降低因慢性阻塞性肺疾病急性加重而需住院的几率，降幅达到50%。遗憾的是，在我国，慢阻肺病患者的疫苗接种率普遍偏低，接种人数可能不足五分之一。如何转变大家的观念是我们需要思考的一个问题。但令我感到欣慰的是，近期我遇到越来越多的慢阻肺病患者开始主动了解疫苗接种的相关信息。有患者告诉我说，他每年接种流感疫苗后，感冒的次数明显减少，急性加重的发作频率亦有所下降。

第三个措施规范化治疗。掌握药物吸入技术等相关药物知识、坚持稳定期维持治疗、正确用药等均对减少急性加重有益。[26,6]

这是一项基于ACQUIP研究数据的队列观察，共纳入23971名美国初级保健医疗机构的患者数据，旨在分析吸烟状况及戒烟对慢阻肺病急性加重风险的影响。研究显示戒烟与慢阻肺病急性加重风险降低相关，且与戒烟持续时间相关，随戒烟时间增加，急性加重风险降低越显著。因此结论是，戒烟可降低慢阻肺病患者急性加重的风险，且与戒烟持续时间呈线性关系。[27]

国内外权威指南均提倡慢阻肺病患者秋冬季节积极接种流感疫苗以预防急性加重。GOLD 2025指出，接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗可降低下呼吸道感染的发病率；研究显示接种流感疫苗的慢阻肺病患者急性加重次数显著减少；研究显示，慢阻肺病患者（尤其是老年人）在接种流感疫苗后很多年内缺血性心脏病的风险降低。中国慢性阻塞性肺疾病基层诊疗与管理指南（2024年）指出，接种流感疫苗可减少慢阻肺病发生严重疾病和死亡；慢阻肺病急性加重的病因包括病毒感染，预防措施为每年1次（秋季）或2次（秋冬季）注射流感疫苗。[5,15]

国家也屡次发布政策大力支持慢阻肺病患者接种流感疫苗。《健康中国行动（2019-2023年）》中强调应加强慢阻肺患者的规范化诊断、治疗、干预与管理；社会与政府应推动人群肺功能检查、提高基层慢阻肺早诊早治与规范化管理水平。[28] 《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》推荐每年10月底流感季来临之前做好流感疫苗的接种工作，以应对12月份的流感大爆发。[29]《中国防治慢性病中长期规划（2017—2025年）》中鼓励慢性病患者和高危人群接种成本效益较好的流感等疫苗。[30]

一项系统评价和荟萃分析，共纳入2831例慢阻肺病患者，旨在评估接种流感疫苗对慢阻肺病患者临床结局的影响。接种流感疫苗显著减少了慢阻肺病患者每年发生急性加重的次数（OR 0.35;95% CI 0.20-0.60，P=0.0001）。接种流感疫苗显著减少了慢阻肺病患者每年住院次数（OR 0.51;95% CI 0.24-1.10，P=0.09）。因此结论是，接种流感疫苗显著减少了慢阻肺病患者急性加重次数和住院次数。[31]

规范化治疗是预防急性加重的有效措施，也是慢阻肺病稳定期全程管理的重点。慢阻肺病规范化管理需纳入更多的考量因素应关注疾病的全方位与全流程，从全局思考。[25]部分患者在用药后症状略有缓解便自行停药，这在治疗过程中是最忌讳的行为。在门诊时，我常询问患者是否持续服药，他们通常会肯定地回答。当我进一步询问具体使用了哪种药物时，他们也能给出明确的答案。但若我改变提问方式，询问在感觉好转时是否仍坚持用药，大约有一半的患者会表示会在好转时减少用药量。这种做法是长期治疗中应当极力避免的。我们必须重视患者的依从性问题。长期规范化的治疗，第一是改善症状，第二是期望能够降低患者未来急性加重的风险。

规范化治疗可帮助减少慢阻肺病患者急性加重次数。一项回顾性队列研究，共纳入297名COPD患者，根据随访结果合格与否分为接受了规范/欠规范干预两组。研究调取了院内呼吸科5年内的电子病案系统记录，旨在评估两组患者一般情况、肺功能康复训练等各方面的差异，探讨接受了医疗质控干预的患者能否在不显着增加医疗费用的前提下、减少COPD出院后未来急性加重的次数，同时能有其他方面的获益。在两组比较中，肺功能轻、中、重度综合管理组的患者急性加重次数显著少于欠规范组（p<0.05）。[32]

规范化管理对降低慢阻肺病急性加重风险至关重要。GOLD指南指出即使是病毒感染期间也不应中断慢阻肺病的规范化治疗。[33]

左边这项研究旨在了解本地慢阻肺病患者中C、D级患者在稳定期吸入LAMA、ICS/LABA治疗的现状，对影响治疗的各种因素进行分析，共纳入326例呼吸科住院及门诊定期随访的慢阻肺病患者进行调研。右边是一项多中心、前瞻性、观察性研究，旨在描述我国慢阻肺病患者的真实世界治疗情况及治疗1年后患者的预后。研究共收集来自中国12家医院共4796例慢阻肺病患者的药物治疗和非药物治疗的详细信息，以及患者依从性数据。这就是我国现在规范化治疗的现状，我国慢阻肺病患者普遍存在用药不规范和依从性不佳。[34]

一项基于REALizing和中国稳定期慢阻肺病管理数据的多中心、前瞻性、纵向观察性研究，纳入了2017年6月30日至2019年1月29日期间共5013例诊断为慢阻肺病的患者，旨在分析中国慢阻肺病严重程度分布和管理现状。因此结论是，当前我国慢阻肺病患者治疗以吸入药物为主，实际使用情况偏离指南推荐。[35]

一项为期52周的随机、双盲、平行组、多中心3期试验，旨在对比糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗三联治疗与糠酸氟替卡松/维兰特罗或乌美溴铵/维兰特罗二联疗法的疗效和安全性。研究共纳入10355例≥40岁且基线CAT评分均≥10分的慢阻肺病患者，并且FEV1＜50%预计值，既往1年有过≥1次中重度急性加重；或50%≤FEV1＜80%预计值，既往1年有过≥ 2次中度急性加重或≥1次重度急性加重史。患者按照2:2:1随机分入糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗组（n=4151）、糠酸氟替卡松/维兰特罗组（n=4134）、或乌美溴铵/维兰特罗组（n=2070）。这项试验的结论告诉我们，在我国，即使是接受三联治疗，仍有约50%的慢阻肺病患者持续经历中重度急性加重。[36]

规范化治疗的未来：精准治疗时代下，炎症分型助力慢阻肺病规范化管理，也带来了新的治疗选择。GOLD 2025推荐血EOS用于指导稳定期ICS的个体化治疗，并新增稳定期生物制剂治疗推荐。初始药物治疗：E组急性加重高风险患者，当血EOS ≥300 /μL，可考虑在双支气管舒张剂基础上联合 ICS 治疗（即, LABA+LAMA+ICS）；随访药物治疗：初始治疗后仍存在急性加重的患者，可根据当前治疗方案及血EOS水平调整治疗；新增生物制剂治疗推荐：如果患者接受LABA+LAMA+ICS治疗仍出现急性加重，对于其中血EOS≥300/µl且有慢性支气管炎症状的患者，可考虑加用度普利尤单抗。[5]

1、慢阻肺病急性加重事件严重影响患者生存和生活质量，已构成巨大的疾病负担；

2、呼吸道感染是慢阻肺病急性加重最常见的病因，病毒感染比细菌感染诱发的急性加重更严重，持续时间更长；

3、预防急性加重是慢阻肺病稳定期管理的重要目标。可通过戒烟、接种疫苗和规范化治疗等方式进行预防，但当前传统治疗药物仍存在局限性，约50%接受三联治疗的患者仍持续经历急性加重，生物制剂的出现为慢阻肺病带来了新的治疗选择。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry

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