糖尿病（DM）是一种慢性代谢紊乱，影响全球超过5.37亿成年人。除肾病和神经病变等主要并发症外，糖尿病患者比非糖尿病健康人的骨折风险更高、骨愈合时间更长。值得注意的是，迄今为止还没有针对糖尿病骨折的有效治疗方法，而传统方法的治疗效果（如胰岛素给药）无法满足临床需求。因此，迫切需要开发一种新型治疗策略，以提高治疗效果并增强糖尿病患者的骨再生能力。
DM的特征是高血糖和慢性炎症。DM中的葡萄糖波动导致活性氧（ROS）产生，从而加剧炎症并降解宿主组织，在骨缺损部位形成促炎微环境。具体来说，糖尿病微环境可以激活nod样受体（NLR）家族含3个嘧啶结构域的炎性小体（NLRP3），在糖尿病的发病机制中起重要作用。NLRP3是一种多蛋白复合物，是先天免疫系统的一部分，在激活后募集含有CARD（ASC）和procaspase-1的细胞凋亡相关斑点样蛋白，组装成炎性小体聚合物。组装的炎性小体产生活性IL-18和IL-1β，加重糖尿病的慢性炎症状态并直接影响骨重塑过程。
因此，有效限制糖尿病中过度的NLRP3激活对于促进糖尿病骨折的再生至关重要。现有抑制NLRP3活性的分子已进入临床试验，但NLRP3抑制剂全身给药后的剂量依赖性副作用，使其临床应用受到限制。为了改善治疗的脱靶效应，使用适当的生物材料（包括可注射水凝胶）作为储存库可以通过扩散和降解机制提供局部治疗。然而，由于损伤程度、个体差异、刺激因素和不同的疾病阶段，在创伤后应激期间，患者NLRP3活性的绝对大小和时间变化是不断变化的。无论疾病发展情况如何，现有的持续给药系统无法适用于所有患者群体。
图1 RPO水凝胶的合成及其通过免疫调节促进糖尿病骨折愈合示意图（摘自Biomaterials ）
近年来，基于刺激响应生物材料的递送策略已成为一种有效方法，可以最大限度地提高疗效。这种系统可以响应特定的微环境刺激并控制治疗剂的按需释放，实现适当的治疗应用。活性氧（ROS）是各种组织损伤和炎症后产生的常见物质，在一定程度上可以代表损伤的严重程度和炎症的进展。此外，ROS还与NLRP3激活密切相关。ROS的产生在NLRP3炎性小体激活中起着重要作用。大多数NLRP3激活剂治疗后观察到ROS产生增加，化学清除剂阻断ROS抑制了NLRP3活化。因此，ROS是糖尿病骨损伤后调控NLRP3炎性小体的潜在反应标志物。
可注射或原位形成的粘性水凝胶在整形外科应用中作为微创替代物，用于解决各种骨缺损问题，无需翻修手术。该研究设计了一种可注射的ROS响应性药物递送粘合水凝胶，响应糖尿病骨折病变的ROS富集环境，掺入芦丁并释放NLRP3抑制剂。芦丁是一种天然黄酮类化合物，具有抗炎活性和对炎性疾病的治疗效果。据报道，芦丁还可以抑制NLRP3炎性小体的激活。作者以芦丁功能化明胶、聚乙烯醇和氧化淀粉为原料，通过原位形成席夫碱和硼酸酯键，制备了可注射RPO水凝胶。
RPO水凝胶使用ROS交联剂与芦丁结合，有望诊断炎症程度并根据需要释放药物，以更好地局部抑制骨折部位NLRP3炎症小体的激活，并增强细胞的成骨分化，从而加速DM中的骨折愈合。体外实验证明，这种水凝胶可以作为线粒体ROS的清除剂，从而抑制LPS/ATP刺激后骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）中NLRP3炎症体的组装。糖尿病大鼠股骨骨折模型验证了RPO水凝胶的功效和功能性。该研究证实了RPO水凝胶在骨折部位的可注射性、快速自交联性、对周围骨组织的粘附性，以及抑制NLRP3炎症小体活化和BMDMs促炎表型极化的能力，从而加速糖尿病骨折愈合。总得来说，可注射生物响应性骨粘合剂RPO-H水凝胶按需抑制NLRP3，为治疗糖尿病导致的骨折愈合受损提供了一种新方法。
参考消息：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224005957?via%3Dihub
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