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神经递质γ-氨基丁酸(GABA)被认为与某些类型癌症的发展有关。然而，GABA的从头合成及其在肝细胞癌(HCC)中的作用仍不清楚。2024年12月30日，中国医学科学院杜文静、华中科技大学贺晓静、与北京协和医院赵海涛共同通讯在Developmental Cell（IF=10.7）在线发表题为“The de novo synthesis of GABA and its gene regulatory function control hepatocellular carcinoma metastasis”的研究论文，该研究表明GABA的从头合成及其基因调控功能控制肝癌转移。
在这里，研究人员报道SLC6A12作为GABA的转运体，在人类HCC中，醛脱氢酶9家族成员A1 (ALDH9A1)而不是谷氨酸脱羧酶1 (GAD1)产生GABA。有趣的是，SLC6A12和ALDH9A1在HCC肺转移过程中上调，它们中任何一个缺失都会导致HCC转移受损。从机制上讲，GABA直接结合并稳定β-连环蛋白，导致Wnt/β-连环蛋白信号激活，从而增强HCC转移。反过来，β-连环蛋白转录上调SLC6A12以输入更多的GABA来稳定β-连环蛋白。因此，该发现确定了ALDH9A1是HCC中主要的GABA合成酶，证明了维持Wnt/β-连环蛋白信号传导的正反馈调节机制，并揭示了β-连环蛋白在感应GABA中的作用，这有助于HCC转移。
转移形成是大多数癌症患者死亡的主要原因。转移性癌细胞在涉及转移的每个连续多步骤过程中选择性地动态调整其代谢。代谢限制现在被认为是癌细胞转移潜力的障碍。许多研究表明，代谢物和活性氧(ROS)支持细胞状态转变为具有侵袭和迁移特性的转移表型。例如，线粒体功能可能通过产生ROS作为信号分子与转移潜力相关。除了ROS之外，一些代谢物， 如延胡索酸、乳酸和丙酮酸，已被发现可作为信号分子，通过诱导各种信号通路来促进肿瘤细胞迁移和侵袭。因此，发现转移性肿瘤的代谢概况，并确定能够诱导上皮间质转化(EMT)和促进转移的潜在代谢物，可为预防或减少转移提供治疗窗口。γ-氨基丁酸(GABA)是一种非蛋白质氨基酸，广泛分布于微生物、植物和动物中。传统的GABA合成途径是GABA分流，其中GABA通过谷氨酸脱羧酶(GAD1和GAD2)从谷氨酸产生。或者，GABA可以通过二胺氧化酶(DAO)和醛脱氢酶(ALDH)从腐胺合成。其中醛脱氢酶9家族成员A1 (ALDH9A1)是ALDH的主要异构体。最近的一项研究报告称，ALDH1A1还介导中脑多巴胺能神经元中的GABA合成。GABA是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要抑制性神经递质，但也存在于广泛的非神经组织中，包括外周神经和内分泌系统。机理模式图（图源自Developmental Cell）有趣的是，在一些实体瘤中，如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和胃癌，发现GABA和GABA受体。以往的研究集中于GABA受体，它可以激活下游信号通路，如ERK(细胞外信号相关激酶)、EGFR(表皮生长因子受体)或Wnt通路，以促进癌细胞生长。然而，GABA是否可以被肿瘤细胞感知以及潜在的机制仍有待进一步探索。此外，环境中的GABA水平受到高亲和力钠依赖性GABA转运体的严格控制，但是GABA转运体在肿瘤中的作用仍然未知。在这项研究中，研究人员发现GABA是一种促进肝细胞癌(HCC)转移的肿瘤代谢物。进一步探索了HCC通过ALDH9A1合成GABA的代谢途径。值得注意的是，转运蛋白转移的外源性GABA和ALDH9A1介导的GABA从头合成都直接结合并稳定β-连环蛋白。因此，这些发现确定了一个以前未被认识到的功能，即通过合成GABA促进HCC转移，并发现了一个意想不到的机制，通过该机制GABA稳定β-连环蛋白，促进HCC转移。
参考消息：
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00729-9
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