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必需氨基酸蛋氨酸在单碳代谢中起着关键作用，促进S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的产生，SAM是DNA甲基化的关键供应商，因此是基因表达的调节剂。2024年12月26日，南京大学王宏伟、黄志强及王永祥共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1”的研究论文，该研究表明中断的甲硫氨酸循环通过REDD1的表观遗传学调节触发癌症恶病质的肌肉萎缩。
该研究报道了在癌症恶病质期间，骨骼肌中的甲硫氨酸循环被破坏，导致内质网应激和DNA低甲基化诱导的DNA损伤诱导转录物4（Ddit4）基因的表达，该基因编码发育和DNA损伤反应调节1（REDD1）蛋白。通过DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）的缺失或药物抑制靶向DNA甲基化会加重恶病质，而恢复DNMT3A表达或REDD1敲除可减轻癌症恶病质诱导的小鼠骨骼肌萎缩。蛋氨酸补充以DNMT3A依赖的方式恢复Ddit4启动子的DNA甲基化，从而抑制激活转录因子4（ATF4）介导的Ddit4转录。因此，通过甲硫氨酸/SAMDNMT3A/DNA低甲基化-Ddit4/REDD1轴的鉴定，该研究为癌症恶病质的表观遗传学机制提供了分子见解，并表明营养补充是预防或逆转恶病质肌肉萎缩的一种有前途的治疗策略。
癌症恶病质（CC）是一种在肿瘤进展过程中发生的代谢综合征，是癌症患者死亡的重要原因。其特征是骨骼肌质量的逐渐丧失，通常伴有脂肪组织的丧失。然而，目前缺乏有效的恶病质肌肉萎缩治疗方案。氨基酸代谢在骨骼肌中起着核心作用，在压力或食物摄入不足时作为能量来源。甲硫氨酸不仅是蛋白质合成的起始氨基酸，而且在表观遗传调控中起着关键作用。蛋氨酸循环产生的S-腺苷蛋氨酸（SAM）是一种有效的甲基供体，是 DNA、RNA 和蛋白质甲基化的主要底物。在这一循环中，蛋氨酸通过蛋氨酸腺苷转移酶（MATs）转化为SAM，并在向DNA甲基转移酶（DNMTs）提供甲基后进一步转化为S-腺苷高半胱氨酸（SAH）。尽管对蛋氨酸代谢的生物化学认识已经深入人心，但目前的研究仍无法深入了解蛋氨酸循环在 CC 期间维持骨骼肌平衡方面的作用。机理模式图（图源自Cell Metabolism）
在该研究中，研究人员发现恶病质小鼠模型和CC患者的骨骼肌中蛋氨酸代谢功能障碍。这些紊乱表现为 SAM 水平下降和 SAH 水平上升，表明恶病质肌肉中的 SAM 代谢中断，而不是其利用或合成的简单改变。该研究揭示了恶病质骨骼肌中 DNMT3A 表达下降与 Ddit4 水平上升之间存在显著关联。恶病质肌肉中主要甲基供体 SAM 水平下降导致 DNMT3A 下调，从而减少SAM携带的甲基基团，并导致Ddit4启动子区域的DNA甲基化降低。 此外，蛋氨酸代谢受损会诱导内质网 (ER) 应激，从而触发激活转录因子 4 (ATF4) 的表达。因此，ATF4 可以进入低甲基化的Ddit4启动子区域并诱导 Ddit4 表达。这些事件共同促进了恶病质骨骼肌的自噬和泛素化过程。研究表明，SAM 水平的调节和Ddit4表达的表观遗传恢复可有效减轻肌肉萎缩，从而凸显了维持蛋氨酸循环稳态在对抗肌肉萎缩方面的治疗潜力。总体而言，蛋氨酸/DNMT3A/REDD1 轴是减轻恶病质中肌肉萎缩的关键调节途径，为在恶病质期间保持肌肉功能提供了理论营养框架。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00413-3
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