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化疗是胰腺癌的主要治疗选择，基于纳米载体的药物递送系统往往会遇到多种生理障碍，限制了其治疗效果。2024年12月28日，华南理工大学袁友永唯一通讯在ACS Nano 在线发表题为“Self-Adaptive Nanocarriers Overcome Multiple Physiological Barriers to Boosting Chemotherapy of Orthotopic Pancreatic Cancer”的研究论文。该研究开发了一种pH/活性氧（ROS）双敏感的自适应纳米载体（DATCPT），封装了一种胰腺化疗药物伊立替康（CPT-11）的类似物喜树碱（CPT），通过突破多种生理障碍来改善原位胰腺癌的化疗结果。DATCPT上的CPT具有外周带正电荷精氨酸（Arg）残基，并修饰酸响应性2,3-二甲基马来酸酐（DA）以增加循环时间。在酸性肿瘤微环境（TME）中，DA解离，暴露精氨酸以促进纳米载体结合和DATCPT的内化。随后，暴露的Arg和ROS之间的级联反应产生过氧亚硝酸盐（ONOO–），有效激活基质金属蛋白酶（MMP）降解致密的细胞外基质（ECM），增强DATCPT的深度积累和渗透。与此同时，ONOO–通过影响线粒体功能、阻止三磷酸腺苷（ATP）的产生和抑制ATP依赖性肿瘤衍生微泡（TMV）来抑制肿瘤转移。该研究开发了一种能够解决胰腺癌治疗中多种生理障碍的高效纳米载体。胰腺癌是全球最致命的癌症之一，其特征是侵袭性进展和不良预后，5年生存率约为10%。手术切除联合全身化疗是胰腺癌的主要治疗方法，但超过80%的晚期临床患者不符合手术治疗的条件。奥沙利铂（L-OHP）、伊立替康（CPT-11）和吉西他滨（GEM）等常用化疗药物是临床的首选治疗方法，在胰腺癌治疗中广泛应用。胰腺癌中的纤维结缔组织和细胞外基质（ECM）存在物理屏障，极大地限制了化疗药物的作用效果，从而导致治疗失败和药物耐药性。纳米递送系统已成为彻底改变癌症治疗的潜在策略。白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）和脂质体封装的伊立替康（Onivyde）等药物，可以通过复杂的递送过程减轻药物的不良反应并提高治疗效果。纳米技术在治疗胰腺癌方面潜力巨大，但纳米药物的潜在治疗效果还有待探索。体内多种生理和病理障碍阻碍了药物运输，限制了纳米治疗药物在患病部位的积累，从而削弱了癌症治疗的有效性。一般来说，在血液循环（pH7.4）中，纳米载体必须在复杂血液成分存在下保持稳定，以避免被单核吞噬细胞系统（MPS）拦截和蛋白质吸附，阻碍药物向肿瘤附近的递送。到达肿瘤后，胰腺癌的高间质液压力（IFP）和ECM会导致极高的固体应力，阻碍纳米载体扩散到肿瘤组织中。随后，这些纳米载体必须克服细胞质膜的影响，细胞质膜是将细胞内部与外部环境分开的生物屏障。已经开发了一些能够有效穿透生物屏障的纳米递送系统，增强了治疗剂对特定生物靶点的靶向递送。不同甚至相互矛盾的纳米特性对于靶向不同的阶段至关重要。如聚乙二醇（PEG）的亲水性和带负电荷的特性已被用于穿过血液屏障并延长体循环时间。然而，这些特性与亲脂性的要求和穿过细胞膜所需的正电荷相冲突。减小纳米颗粒的尺寸会降低其在肿瘤组织中的穿透阻力，但2-10nm范围内的纳米载体内吞效率有限。虽然消耗ECM可以增强药物在肿瘤中的扩散，但也会增加肿瘤细胞浸润和转移的风险。因此，该领域的一个关键重点是精确定制纳米医学特性并有效克服多方面的生理障碍。图1 DATCPT递送抗癌药治疗胰腺癌示意图（摘自ACS Nano）该研究提出了一种pH和活性氧（ROS）双响应细胞穿透聚合物，用于开发自适应纳米载体，以克服体内的多重生理障碍并提高原位胰腺癌的化疗效果。为模拟天然转导肽中发现的富含精氨酸的结构域，作者开发了一种细胞渗透聚合物（Arg-TA-DBCO），含肉桂醛（CA）的聚合物链与精氨酸（Arg）和二苯并环辛烯（DBCO）偶联，肽骨架被聚（硫代缩醛）取代。此外，用2,3-二甲基马来酸酐（DA）修饰外周精氨酸以获得酸响应性聚合物（DA-Arg-TA-DBCO）。通过N3和DBCO的高效点击反应将叠氮化物-聚（乙二醇）-b-聚（己内酯）（N3-PEG-b-PCL）连接到DA-Arg-TA-DBCO的侧链上，形成两亲聚合物（DAT-PEG-b-PCL）。DAT-PEG-b-PCL可以自组装，封装CPT形成纳米颗粒DATCPT。由于DA的掩蔽效应，这些纳米颗粒在血液循环和正常组织（pH7.4）中保持稳定。到达肿瘤后，酸性微环境诱导DA从纳米颗粒表面解离，暴露Arg。由于其阳离子表面，纳米粒子很容易被肿瘤细胞吸收。含有高密度硫代缩醛的CA聚合物主链可以响应ROS触发CA的释放，通过线粒体功能障碍诱发内源性ROS的产生。这种氧化还原状态的破坏导致ROS过量积累。随后，肿瘤细胞内的ROS催化Arg的胍基生成一氧化氮（NO），NO迅速与ROS反应生成过亚硝酸盐（ONOO–）。生成的ONOO–将pro-MMPs（前基质金属蛋白酶）催化为MMP（基质金属蛋白酶），进一步降解致密ECM，促进DATCPT在肿瘤中的深层渗透。值得注意的是，ONOO–影响线粒体功能，抑制ATP依赖性TMVs，并产生最佳的抗转移效果。这种自适应纳米载体具有自我反馈和自我调节能力，能够克服多种生理障碍，从而更安全、更精确地局部释放包封药物，为胰腺癌治疗提供了一种有效方法。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c11514![]()
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