▷2024/12/16
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本文导读
疼痛控制不足常常伴随着焦虑、抑郁、功能障碍以及生活质量的显著下降，从而导致发病率和死亡率增加。硫酸镁 (MgSO₄) 是一种 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和生理性钙通道阻滞剂，在治疗急性和慢性疼痛方面具有一定的镇痛特性。然而，其效果和作用时间有限，通常需要与其他毒性镇痛药（如阿片类药物）联合使用以减少剂量需求。然而，长期使用阿片类药物会导致大脑神经元结构受损，并增加药物依赖、成瘾和滥用的风险，因此迫切需要非阿片类的治疗替代方案。
为了解决这个难题，来自悉尼科技大学金大勇院士，上海六院许涛教授和复旦大学步文博教授合作提出了一种具有离子电流整流活性的硼氢化物 (BH) 纳米片，可增强镁的镇痛效果，同时避免耐药性或成瘾的风险。BH 通过阳离子-π相互作用吸引细胞外的 Na⁺ 和 K⁺，导致细胞膜离子分布的变化，从而降低神经元中的钠离子电流并增加钾离子电流。同时，释放的 Mg²⁺ 阻断钙通道，抑制动作电位的发放。富电子硼还赋予 MgB₂ 一定的剂量和 pH 依赖性抗氧化效应，用于神经保护。这些协同作用使 MgB₂ 展现出优于 MgSO₄ 和吗啡的强大镇痛效果。
在 3 种典型的疼痛模型中（包括 CFA 引起的炎症性疼痛、CINP 或 CCI 引起的神经性疼痛），MgB₂ 的镇痛效率分别比临床使用的 MgSO₄ 高约 2.23、3.20 和 2.0 倍，甚至比吗啡高约 1.04、1.66 和 1.95 倍。
成果题名：Ion Current Rectification Activity Induced by Boron Hydride Nanosheets to Enhance Magnesium Analgesia
发表期刊：《Angewandte Chemie》
成果介绍
图1 MgB₂的体内镇痛机制及疗效
1、MgB₂分解与BH形成
通过改良的高温自蔓延合成策略，成功合成了纯相 MgB₂，其粒径分布约为 100 nm。MgB₂ 在酸性和中性条件下会分解，释放出镁离子 (Mg²⁺) 和形成硼氢化物 (BH) 纳米片。BH 作为中间产物，具有单层结构，并通过阳离子-π相互作用吸引钠离子 (Na⁺) 和钾离子 (K⁺)，从而改变细胞膜附近的离子分布。BH 的生成和稳定性受到 pH 值的显著影响：在 pH 6.8 的环境中生成更多 BH，而在 pH 7.4 条件下则生成较少。此外，通过表面修饰（如使用 PVP），可以进一步调节 MgB₂ 的分解速率，提高其稳定性。
图2 MgB₂分解与BH形成
2、MgB₂ 在体外实验中抑制神经元活动
MgB₂ 在体外能够有效抑制神经元的活动。通过释放 Mg²⁺，MgB₂ 显著降低了细胞内 Ca²⁺ 流入并提高了动作电位的阈值。此外，与传统的硫酸镁 (MgSO₄) 相比，MgB₂ 的效果更为显著，不仅减少了钙离子振荡，还显著提高了引发动作电位所需的刺激电流幅度。全细胞膜片钳分析显示，MgB₂ 处理导致动作电位波形变宽，神经元的兴奋性显著降低。所有结果表明，MgB₂ 能强效且快速抑制由电流注入引发的动作电位发放，其效果显著优于单独使用 Mg²⁺。这表明 BH 通过电子-阳离子相互作用在局部抑制动作电位的生成。
图3 MgB₂对神经调节的离子电流整流活性
3、MgB₂ 的体内镇痛作用
为了研究 MgB₂ 的镇痛效果，研究采用了三种典型的疼痛模型：炎症性疼痛、化疗诱导的疼痛和神经损伤诱导的神经性疼痛模型。在炎症性疼痛模型中，MgB₂ 能迅速且完全逆转机械痛觉过敏，镇痛效果优于硫酸镁 (MgSO₄)，与吗啡效果相当但无成瘾风险。在化疗诱导的疼痛模型中，MgB₂ 展现出强效且持久的镇痛作用，其效果和持续时间均显著超过 MgSO₄ 和吗啡。在神经损伤疼痛模型中，MgB₂ 的镇痛效率是 MgSO₄ 的两倍以上，持续时间长达 7 倍，同时其镇痛强度和持续时间均优于吗啡。
图4 MgB₂ 的体内镇痛作用
4、MgB₂的镇痛机制
在 CFA 诱导的疼痛模型中，MgB₂ 表现出双相镇痛机制，短期内迅速提高痛阈（0–2.5 小时），随后在 24 小时内逐渐恢复正常机械敏感性。相比之下，MgSO₄ 的镇痛效果较短暂且不显著。此外，MgB₂ 通过减少促炎因子（如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α）的表达，提升抗炎因子 IL-10 的水平，以及恢复氧化应激标志物（如 SOD 活性和 MDA 水平），有效缓解炎症和氧化应激。在 CCI 慢性压迫性损伤模型中，MgB₂ 显著逆转了与疼痛敏化相关的关键标志物（如 CaMKIIα、PKCγ 和 nNOS）的异常升高，恢复其至正常水平。此外，在化疗诱导的神经性疼痛 (CINP) 模型中，MgB₂ 显著提高了疼痛阈值，其效果持续至第 21 天，表现出在疼痛预防和治疗中的潜力。与吗啡等阿片类药物不同，MgB₂ 无成瘾性或耐受性，其镇痛效果可持续长达 84 小时，而吗啡仅能维持 2 小时并迅速出现耐受性。这使 MgB₂ 成为替代传统阿片类镇痛药的有力候选药物。
图5 MgB₂的镇痛机制
总
结
本文提出了一种具有离子电流整流活性的硼氢化物 (BH) 纳米片，可增强镁的镇痛效果，同时避免耐药性或成瘾的风险。在三种典型的疼痛模型（炎症性疼痛、化疗诱导的疼痛和神经损伤诱导的神经性疼痛模型）均能有效缓解疼痛。此外，MgB₂ 的分解产物为生物相容性离子和小分子，能够被机体高效清除。这种特性展示了其在临床转化中的巨大潜力。通过对 MgB₂ 镇痛机制的系统研究，有望提供一种新策略，用于动态调节神经元活动和依赖活动的可塑性变化，从而治疗包括神经退行性疾病在内的多种疾病，且无成瘾性或耐药性风险。
文章来源：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202405131
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