▷2024/12/13
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本文导读
脓毒症相关脑病 （SAE） 是脓毒症的一种严重并发症。
该研究介绍了一种针对炎症部位并同时调节氧化和炎症应激的仿生纳米（mAOI NP）。mAOI NP由单宁酸和类黄酮槲皮素构建，并联合巨噬细胞膜以增强药代动力学实现 SAE 靶向。
在脓毒症模型中，mAOI NPs通过清除活性氧、修复线粒体损伤和激活Nrf2/HO-1信号通路有效减轻氧化应激；同时将巨噬细胞由M1极化转变为M2。mAOI NPs有效抑制小鼠脓毒症，将生存率从25%提升至66%，并增强其学习和记忆能力。
成果题名：Biomimetic Nanomodulator Regulates Oxidative and Inflammatory Stresses to Treat Sepsis-Associated Encephalopathy
发表期刊：《ACS Nano》
通讯作者：薛向东；吴春荣
成果介绍
1、AOI NPs的制备和表征
通过DLS确定AOI NP的粒径约为45nm，多分散指数（PDI）为0.25，表明它们具有良好的分散性。TA和QU的包埋效率分别为89.2%和74.6%。此外，使用UV-Vis和FTIR表征了AOI NPs的光学特性。
图1 AOI NPs和mAOI NPs的制备和表征
2、巨噬细胞对mAOI NPs的摄取和细胞毒性
巨噬细胞（RAW264.7）内化mAOI NPs，呈现时间依赖。mAOI NPs在前4小时内表现出较强的溶酶体共定位，随后在6小时从溶酶体中逃逸。与游离药物处理的细胞相比，AOI NPs和mAOI NPs组均显示出明显更强的荧光信号。NPs显著提高了药物递送效率。同时，在高浓度处理下，RAW264.7的细胞活力保持在80%以上，表明该制剂具有良好的生物相容性。
图2 mAOI NPs和巨噬细胞（RAW264.7）上对照材料的细胞摄取、抗氧化和抗炎特性
3、对巨噬细胞的抗氧化和抗炎作用
用游离TA或QU以及 AOI NPs和mAOI NPs处理抑制了NOS2表达并增强了CD206水平，表明该材料可以促进巨噬细胞M1型向M2型细胞的极化。流式细胞术结果表明，与单独用LPS处理的细胞相比，游离药物和纳米药物都显着减少了LPS诱导的ROS产生。这些结果表明，该纳米制剂不仅通过抑制ROS的产生表现出抗氧化作用，而且还促进了巨噬细胞向M2表型极化，从而调节炎症。
图3 mAOI NPs和对照材料对小胶质细胞（BV2细胞）的抗氧化和抗炎作用
4、mAOI NPs对CLP诱导的小鼠模型的保护作用
小鼠进行CLP手术经常导致严重的败血症，在72小时内达到峰值死亡率。手术后，CLP组的存活率仅为25%。Mix和AOI NPs治疗的小鼠总生存率分别为40%和50%。而mAOI NPs治疗显着将存活率延长至60%以上。这些发现表明，mAOI NPs对CLP小鼠具有显著的保护作用和。重要的是，mAOI NP处理的小鼠在肺组织中显示出最清晰的肺泡结构，表明肺损伤显着逆转。高存活率和症状缓解表明该仿生纳米制剂对脓毒症小鼠表现出极好的保护效果。
图4 GO和rGO刺激对体外星形胶质细胞和神经元GPCR信号传导的影响
5、mAOI NPs的体内抗SAE作用
CLP组小鼠的学习和记忆受损，Mix和AOI NPs治疗组小鼠的逃逸潜伏期显着降低，而mAOI NPs治疗组小鼠表现出最短的逃逸潜伏期，表明mAOI NPs治疗对SAE小鼠具有最好的保护效果。水迷宫实验表明，mAOI NPs对行为改善表现出显着的治疗作用。FACS分析表明用mAOI NPs使小鼠小胶质细胞向M2极化。此外，脑组织免疫荧光染色结果表明mAOI NPs 可以通过调节小胶质细胞极化和重塑大脑内的免疫微环境来增强其对SAE的治疗。机制上，mAOI NPs显著上调Nrf2和HO-1水平，即通过激活Nrf2/HO-1信号通路缓解氧化应激。
图5 CLP诱导的SAE小鼠模型的治疗结果
6、mAOI NPs治疗SAE的分子机制
通过蛋白质组学分析和KEGG数据库分析，如图所示治疗后补体和凝血级联反应的途径丰富。当脓毒症发生时，身体会产生损伤和病原体相关的分子模式，诱导补体系统激活并进一步产生免疫反应。在该通路中，相关补体蛋白上调，如P03953（补体因子D，CFD）、P06909（补体因子H，CFH）、P08607（C4b结合蛋白）等，表明SAE的状态得到改善。通过WB进一步验证了C4b蛋白表达的变化，与CLP组相比，C4b在mAOI NPs处理的小鼠的脑组织中上调。这些富集的KEGG通路显示，mAOI NPs处理组的抗炎和抗氧化活性被激活，以改善SAE。
图6 蛋白质组学和生物信息学分析
图7 KEGG富集分析和生物信息学评估
总
结
本研究开发了一种仿生金属酚类纳米调节剂mAOI NPs，通过巨噬细胞膜涂层呈现的同源靶向效应对炎症病灶表现出高度特异性的靶向能力，并有效调节氧化应激和炎症，为治疗SAE提供了有前途的治疗策略。
文章来源：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c08157
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