▷2024/12/25
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本文导读
软骨损伤通常难以自我修复，传统的电刺激疗法在调控细胞活性和促进组织再生方面虽有一定效果，但由于电场分布的异质性、非特异性刺激及能量供应不稳定等问题，治疗效果有限。此外，传统方法难以实现对特定细胞类型的精确刺激，从而降低了疗效。
为此，首都医科大学张明珠教授联合上海交通大学崔文国教授开发了一种基于力电转化的水凝胶微球（Piezo@CR MPs），通过超声激活纳米压电颗粒产生局部电刺激，通过连接细胞募集肽 （CR）精准促进间充质干细胞（BMSCs）的迁移与软骨分化。
此外，Piezo@CR MP通过驱动细胞外钙的流入和激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路来促进软骨再生。总之，Piezo@CR MP提供了一种治疗软骨损伤和退化的精确细胞型电刺激疗法的新方法。
成果题名：Precise Cell Type Electrical Stimulation Therapy Via Force-electric Hydrogel Microspheres for Cartilage Healing
发表期刊：《Advanced Materials》
成果介绍
用于软骨损伤治疗的力电转换水凝胶微球（Piezo@CR MP）
1、Piezo@CR MP的制备和表征
将压电钛酸钡（BT）纳米颗粒与甲基丙烯酸透明质酸（HAMA）结合，制备水凝胶微球，并通过多巴胺涂层结合干细胞募集肽（CR）。
图1 可注射压电水凝胶微球的制备和表征
2、Piezo@CR MP诱导BMSC的靶向迁移
结果表明，US激活产生的压电电荷促进CR的释放，从而诱导定向干细胞迁移。
图2 注射Piezo@CR MP募集细胞
3、Piezo@CR MP促进BMSC的软骨形成分化
结果表明，US激活使Piezo@CRMP能够产生微尺度电信号，促进成软骨相关蛋白及基因的表达从而促进BMSC的软骨形成分化。
图3 注射Piezo@CR MP促进BMSC的软骨形成分化
4、Piezo@CR MP增强兔骨软骨缺损模型中的软骨再生
为了评估Piezo@CR MPS治疗体内软骨损伤的疗效，研究采用了两种相关的动物模型。使用的第一个模型是兔骨软骨（OC）缺陷模型。结果发现术后一个月，在仅缺陷组、非压电组和压电组中观察到明显的缺陷病变；治疗2个月后，US激活的压电组的缺损区域几乎完全充满新的软骨组织，与周围的软骨很好地结合；断层CT结果显示手术后一个月，与其他组相比，US激活的压电组表现出更高的软骨下骨体积；术后2个月，所有组均显示软骨下骨体积增加，其中US激活的压电组仍然表现最好。
图4 Piezo@CR MP的治疗作用可增强兔骨软骨缺损模型中的软骨再生
5、Piezo@CR MP减轻大鼠OA模型中的软骨破坏
研究测试了第二种动物模型，大鼠OA模型，以评估Piezo@CR MPS治疗软骨疾病的一般适用性。由内侧半月板（DMM）手术不稳定诱导，OA模型有效模拟体内炎症环境，提供良好的可重复性和可靠性。结果表明，压电MP可以抑制OA中的软骨降解，防止进展到晚期。
图5 Piezo@CR MP缓解DMM诱导的慢性OA的治疗效果
6、注射Piezo@CR MP增强软骨生成的分子机制
尽管压电材料已成功应用于组织发育和再生，但其潜在机制在很大程度上仍未得到探索。为了阐明Piezo@CR MPS促进BMSC软骨形成分化的分子机制，进行了RNA测序（RNA-seq）以研究在US干预下与微球共培养的体外细胞样品中的基因表达差异。然后通过WB验证，结果表明p38/ERK/JNK通路激活受Ca2+调控，p38 MAPK亚型在Piezo@CR MP诱导的BMSC软骨形成分化中起关键作用。
图6 US激活的注射Piezo@CR MP产生电刺激以驱动钙向内流动，激活p38 MAPK通路以增强BMSC的软骨生成分化
总
结
这项研究开发了一种名为Piezo@CR MPs的力电转换水凝胶微球，用于精确的细胞型电刺激疗法，以促进软骨愈合。Piezo@CR MPs含有嵌入透明质酸甲基丙烯酸酯水凝胶微球中的钛酸钡纳米颗粒，外覆聚多巴胺涂层，通过π-π结合和静电力与干细胞募集肽结合。这些微球能将压力（如超声）转化为电刺激，指导干细胞进行定植和软骨生成。体外实验显示，Piezo@CR MPs能产生高达451 mV的电输出，增强软骨形成分化。在动物模型中，Piezo@CR MPs促进了软骨再生，减少了软骨退化，并改善了行为结果。此外，Piezo@CR MPs通过驱动钙离子流入和激活p38 MAPK通路来促进软骨再生，为治疗软骨损伤和退化提供了一种新方法。
文章来源：
https://doi.org/10.1002/adma.202414555
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