科研方向！外泌体在糖尿病伤口愈合方面的应用！

1、本期包含6篇关于植物或干细胞来源的细胞外泌体在糖尿病伤口方面的应用研究。

2、糖尿病复杂的病理涉及葡萄糖稳态失调，导致全身和局部微环境并发症，包括复发性感染、持续炎症和再上皮化失调。外泌体是介导细胞通讯的天然纳米囊泡，包含多种功能性分子货物，包括 DNA、mRNA、microRNA （miRNA）、lncRNA等。植物或干细胞来源的工程外泌体以增强其治疗活性代表了糖尿病伤口治疗更有效的方法。这可以促进溃疡发展后神经、血管和软组织的集中修复和再生。

1、低效的外泌体分泌和纯化技术导致产量低，限制了它们的大规模临床应用。一种方法涉及使用各种方法刺激生产细胞，如物理信号、分子干扰、环境因素、外部诱导剂和上调与增强外泌体产生相关的基因表达，这可能为促进外泌体生物发生和分泌提供信号。此外，基于微流体和声学的新型外泌体分离方法，以及结合多种物理方法的超快分离系统，有望在无菌条件下维持长期运行，有可能克服可扩展性的限制，实现大规模的外泌体生产。

2、可使用生物工程和细胞修饰技术进一步修饰其他干细胞衍生的外泌体的表面，以增强其细胞特异性靶向性，从而避免与干细胞衍生的外泌体在非靶向细胞中积累相关的副作用。

慢性伤口是糖尿病患者的主要并发症。在这里，我们鉴定了一种治疗性 circRNA，并将其加载到小细胞外囊泡 (sEV) 中，以治疗临床前模型中的糖尿病伤口。我们发现，circCDK13 可以通过 N6-甲基腺苷依赖性方式与胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 3 相互作用，刺激人真皮成纤维细胞和人表皮角质形成细胞的增殖和迁移，从而增强 CD44 和 c-MYC 的表达。我们设计了过度表达 circCDK13 的 sEV，结果表明，在雄性 db/db 糖尿病小鼠伤口和链脲佐菌素诱导的 I 型雄性糖尿病大鼠伤口中局部皮下注射可以加速伤口愈合和皮肤附属器再生。我们的研究表明，在 sEV 中传递 circCDK13 可能为糖尿病伤口治疗提供一种选择。

缺血区域的组织修复和再生需要有效的血管生成和微循环重建策略。在这项研究中，源自血管瘤干细胞 （HemSC） 的细胞外囊泡 （EV） 被用作血管生成的生物功能材料。此外，一种基于壳聚糖 （CS） 并经透明质酸寡糖 （oHA） 修饰的新型热敏水凝胶被专门开发为 HemSC-EVs 的理想载体。oHA/CS凝胶为 EV 提供缓释递送系统，增强 HemSC-EVs 的血管生成功能，并发挥其他生物功能以全面加速组织修复。EVs@oHA/CS 凝胶的物理特性证明柔软、高弹性可变形、生物相容性，并且可以保持EVs的形状和结构。体外共培养测定验证了 EVs@oHA/CS凝胶的血管生成作用，这种效果也在糖尿病伤口模型中进行评估。与未处理组相比，EVs@oHA/CS凝胶第 14 天组只有 26.9% 的伤口面积，第 17 天的血流量标记为 226.8%。通过 RNA-seq 预测 HemSC-EVs 的药理学机制，并且对 miRNAs 预测靶标的聚类分析呈现了几个上调的生物过程，涉及血管生成和伤口愈合。总之，建议 EVs@oHA/CS凝胶作为组织修复中微循环重建的令人满意的治疗系统。

中性粒细胞胞外陷阱 （NETs） 被认为是糖尿病伤口愈合的重要不利因素，但机制尚不清楚。来源于间充质干细胞 （MSC） 的小细胞外囊泡 （sEV） 的治疗应用 因其特性而受到相当多的关注。据报道，低氧预处理可增强 MSC 衍生的 sEVs 在再生医学中的治疗潜力。因此，本研究的目的是阐明 NETs 损害糖尿病伤口愈合的详细机制，并开发一种基于缺氧预处理的 MSC 衍生 sEVs （Hypo-sEVs） 的有前途的 NET 靶向治疗。在糖尿病伤口和高葡萄糖 （HG） 诱导的中性粒细胞中发现过量的 NET。进一步的研究表明，高浓度的 NETs 通过激活内质网 （ER） 应激损害成纤维细胞的功能。Hypo-sEVs 通过转移 miR-17-5p 有效促进糖尿病伤口愈合并减少过量的 NET 形成。生物信息学分析和 RNA 干扰实验显示，Hypo-sEVs 中的 miR-17-5p 通过靶向 TLR4/ROS/MAPK 通路阻碍 NET 形成。此外，miR-17-5p 过表达减少了 NET 的形成并克服了 NET 诱导的成纤维细胞损伤，类似于 Hypo-sEVs 的作用。总体而言，我们在糖尿病伤口中确定了以前未被识别的 NET 相关机制，并为伤口治疗提供了一种有前途的 NET 靶向策略。

调节过度炎症和受损的细胞增殖对于糖尿病伤口的愈合至关重要。尽管植物对哺乳动物的调节为慢性伤口管理提供了有效的方法，但开发有效的植物疗法却面临着挑战。本研究旨在验证负载天然生物活性化合物的姜黄衍生纳米粒子（TDNP）的功效。 TDNP 可以缓解氧化应激，促进成纤维细胞增殖和迁移，并重新编程巨噬细胞极化。TDNP 恢复成纤维细胞-巨噬细胞通讯网络可刺激细胞再生，进而促进糖尿病伤口愈合。为了解决糖尿病伤口管理问题，将 TDNP 装入由纤维素纳米纤维和海藻酸钠骨架构建的超轻、高膨胀比、透气气凝胶 (AG) 中，以获得 TDNP@AG (TAG)。TAG具有伤口形状定制的可及性、水适应性组织粘附性以及持续释放TDNP的能力，在促进体内糖尿病伤口愈合方面表现出出色的性能。这项研究强调了 TDNP 在再生医学中的潜力及其作为临床环境中伤口愈合的有前途的解决方案的适用性。

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病患者最严重的并发症之一。然而，开发有前景的 DFU 治疗策略仍然具有挑战性。在本文中，我们展示了一种新型双层细胞贴片，并系统研究了它对糖尿病伤口愈合的治疗作用。实验结果表明，糖尿病外泌体（DM-Exos）可以抑制正常C57/B6小鼠的伤口愈合。我们确定了三种 microRNA (miR)，包括 miR-15a、miR-16 和 miR-214，作为 DM-Exos 中的抗血管生成因子。此外，通过共培养，血管生成修饰的脂肪干细胞（ADSC，转染 antagomiR-15a、antagomiR-16 和 antagomiR-214）被发现可以增强人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的血管生成能力。此外，我们的研究结果表明，结合表皮干细胞（EpSC）和血管生成修饰的 ADSC 移植的双层细胞贴片可以通过增强血管生成和再上皮化来促进糖尿病伤口愈合。这些发现表明，新型双层细胞贴片在糖尿病伤口愈合方面具有巨大潜力。

糖尿病足溃疡（DFU）增加了糖尿病（DM）患者感染和截肢的风险。内皮祖细胞（EPC）的功能和衰老受损以及高糖诱导的ROS可能加剧DFU。我们在医院或基层医疗机构中对60例DM患者的EPC进行了评估。我们还评估了脂肪干细胞（ADSCs）分泌的外泌体对应激诱导的高糖EPC衰老的治疗作用。另外，在糖尿病大鼠模型中体外和体内研究了外来体和Nrf2过表达在ADSC中的作用。我们发现，分泌外泌体的ADSC在高葡萄糖环境中促进EPC中的增殖和血管生成，而Nrf2的过表达增强了这种保护作用。当用过表达Nrf2的ADSC的外来体治疗时，糖尿病大鼠脚上的伤口溃疡面积明显减少。在伤口床中检测到增加的肉芽组织形成，血管生成和生长因子表达水平，以及降低的炎症和氧化应激相关蛋白水平。我们的数据表明，来自ADSC的外泌体可以潜在地促进伤口愈合，尤其是在过表达Nrf2时，因此外泌体的移植可能适合临床应用来治疗DFU。在伤口床上检测到生长因子表达水平以及炎症和氧化应激相关蛋白水平的降低。我们的数据表明，来自ADSC的外泌体可以潜在地促进伤口愈合，尤其是在过表达Nrf2时，因此外泌体的移植可能适合临床应用来治疗DFU。在伤口床上检测到生长因子表达水平以及炎症和氧化应激相关蛋白水平的降低。我们的数据表明，来自ADSC的外泌体可以潜在地促进伤口愈合，尤其是在过表达Nrf2时，因此外泌体的移植可能适合临床应用来治疗DFU。

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