▷2024/12/09
同萃生材
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本文导读
神经营养因子对神经细胞的成熟和增殖至关重要，在神经退行性疾病方面具有巨大的治疗潜力，但面临脑传递方面的挑战。
为此，上海交通大学高小玲团队研究开发了一种新型膜出芽激发的脂蛋白仿生纳米载体，用于高效包载和精准递送脑源性神经营养因子（BDNF）至大脑。
该纳米载体通过将负载BDNF的仿生凝胶与易形成液体无序（Ld）和液体有序（Lo）相的脂质体混合，触发相分离和脂膜重排，实现高效的蛋白质包封。为了增强阿尔茨海默病（AD）患者的血脑屏障通透性和靶向受损脑血管，纳米载体（RAP-BHP-rHDL）被载脂蛋白E3和αRAP肽功能化。实验结果显示，RAP-BHP-rHDL能够减轻5×FAD小鼠的神经元损伤，促进神经发生，修复脑微血管系统，改善神经血管单位功能，并恢复记忆功能。该创新仿生纳米载体为神经营养因子的脑传递提供了新的策略，有望推进神经退行性疾病的治疗。
成果题名：Membrane Budding Inspired Biomimetic Nanocarrier Delivers Brain‐derived Neurotrophic Factor to Improve AD Cognition
发表期刊：《Advanced Functional Materials》
成果介绍
示意图
1、RAP-BHP-rHDL的构建和表征
首先对RAP-BHP-rHDL进行基本表征。结果表明，RAP-BHP-rHDL具有核壳结构，粒径为73.3 nm，zeta电位在-44.4 mV，包封率为92.6%。验证药物装载过程，结果表明，加入BHP核心前，不同荧光的脂质体不互融，加入BHP核心后，脂质体发生融合。体外药效结果表明，BDNF的生物活性在药物装载过程中保持完整，RAP-BHP-rHDL具有刺激人源神经干细胞（hNSCs）分化和保护血管内皮细胞免受Aβ1-42寡聚物损伤的能力。
图1 RAP-BHP-rHDL的构建和表征
2、RAP-BHP-rHDL刺激hNSCs的分化，保护血管内皮细胞免受Aβ1-42低聚物的影响
评估RAP-BHP-rHDL对神经干细胞分化的活性影响，结果表明，包载BDNF的纳米显示出优秀的疗效，RAP-BHP-rHDL表现出最高水平的活性。在AD中，通过分析紧密连接蛋白ZO-1的表达来评估RAP-BHP-rHDL的血管保护潜力。RAP-BHP-rHDL几乎完全恢复了ZO-1的表达。这些结果表明，BDNF的生物活性在载药过程中保持完整，并且RAP-BHP-rHDL具刺激hNSCs分化和保护血管内皮细胞免受Aβ1-42低聚物的影响的能力。
图2 RAP-BHP-rHDL可刺激人神经干细胞（hNSCs）的分化，并保护血管内皮细胞免受Aβ1-42低聚物的影响
3、RAP-BHP-rHDL靶向损伤的脑血管系统，并通过小窝介导的胞吞作用穿过血脑屏障
对RAP-BHP-rHDL的血管靶向性进行了验证并探索其跨血脑屏障的途径。结果表明，在5×FAD小鼠中通过尾静脉注射的途径给药后，RAP-BHP-rHDL靶向受损脑血管上高表达的RAGE，随后通过小窝蛋白的转胞吞途径内化到血管内皮细胞中。
图3 RAP-BHP-rHDL靶向损伤的脑血管系统，并通过小窝介导的胞吞作用穿过血脑屏障
4、RAP-BHP-rHDL可减轻5×FAD小鼠的神经元损伤，促进神经发生
在5×FAD小鼠模型上进行体内药效验证。尾静脉注射、每次/4天、共给药8次。结果显示，无论是BDNF游离蛋白还是载体本身（RAP-HP-rHDL）均不能有效地减少神经元损伤或促进神经发生，而RAP-BHP-rHDL有效地减轻了神经元损伤，并增加了神经发生。
图4 RAP-BHP-rHDL可减轻5×FAD小鼠的神经元损伤，促进神经发生
5、RAP-BHP-rHDL改善了5×FAD小鼠的认知功能
研究RAP-BHP-rHDL对5×FAD小鼠脑微血管正常化的影响。结果表明，RAP-BHP-rHDL促进AD大脑微血管正常化，显著改善神经血管偶联。
图5 RAP-BHP-rHDL使5×FAD小鼠的大脑微血管系统正常化，并改善了NVU反应
6、RAP-BHP-rHDL改善了5×FAD小鼠的认知功能
最后，评估了RAP-BHP-rHDL对5×FAD小鼠的记忆和认知改善情况。结果显示，RAP-BHP-rHDL显著性改善了5×FAD小鼠的学习记忆能力，同时避免了疼痛过敏及慢性内脏损伤的不良反应。
图6 RAP-BHP-rHDL改善了5×FAD小鼠的认知功能
总
结
基于对生物膜出芽机制的仿生设计，研究团队成功开发了一种创新型仿生脂蛋白纳米载体系统，可高效包载BDNF并实现其向脑血管损伤部位的精准递送。研究结果表明，该纳米递送系统在AD模型小鼠中展现出显著的治疗效果：不仅有效缓解了神经元损伤，还促进了神经发生和神经血管单元的功能恢复，最终改善了实验动物的认知功能，且未观察到明显不良反应。这项研究不仅为大分子药物的包封和脑靶向递送提供了新的技术路径，也为基于蛋白质的神经退行性疾病治疗策略的发展开辟了新的研究方向。
文章来源：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202416572
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