按：分享一篇最近发表在Nature上的文章，本文采用了人类单神经元记录的方法，同时记录了与工作记忆关系密切的前额叶和内侧颞叶的神经元活动与局部场电位信号。他们找到了与theta-gamma相位-振幅耦合存在相关的神经元，并发现这些神经元的活动有助于工作记忆的表现，并与前额叶存在交流。总之，这些结果为工作记忆的多系统模型提供了新的证据。
工作记忆（working memory, WM）是人类短暂保存和加工信息的能力，是认知的核心组成部分。工作记忆维持的生理机制被认为是神经元的持续性放电活动。在人类中，内侧颞叶（medial temporal lobe; MTL）在工作记忆相关任务中被发现具有记忆相关的持续性放电活动。同时，认知控制（cognitive control）被认为对于工作记忆保持具有支持性作用，但是工作记忆的存储和控制机制的交互仍然不清楚。
一种广泛存在的神经现象叫做theta-gamma相位-振幅耦合（即TG-PAC；见TiCS | 神经振荡间的跨频耦合）。PAC被认为能够帮助整合局部感觉信息和全脑认知控制。局部的gamma频段（30-140Hz）能量代表了局部加工，而长程、跨区域的theta振荡（3-7Hz）则是认知控制的媒介，因此TG-PAC是整合两种认知过程可能的神经机制。但是，目前我们还不知道这种机制在单个神经元层面是如何体现的。因此，本研究寻找了同时受到theta相位和gamma振幅调节的神经元，并验证它们是否参与了额颞叶之间的
为此，本研究使用了一个工作记忆任务(图1)，这个任务存在两种负荷（load1和load3）以及5种图片类型（category），实验同时记录了36个病人的颅内脑电（包括单个神经元活动和局部场电位LFP），记录的区域覆盖了内侧颞叶MTL（包括海马、杏仁核）和前额叶PFC（包括dACC、vmPFC、Pre-SMA；见图1b）。行为结果显示，被试在进行高负荷（load 3）时的任务表现差于低负荷（load 1）。
图1: (a) 实验任务: 工作记忆任务，被试需要记忆1张图片（low load）或3张图片（high load）；(b) 颅内电极位置；(c) 记录的神经元类别; (d) 行为结果：记忆1张图片的行为表现好于3张图片。
在神经层面，研究者首先利用LFP信号验证了TG-PAC在工作记忆延迟阶段的作用。如图2所示，TG-PAC在工作记忆延迟阶段比较强（图2a），尤其是在海马、杏仁核、腹内侧前额叶区域（图2b）。而且，只有海马区域的TG-PAC显示出了对工作记忆负荷敏感（图2c），即海马区域的TG-PAC在低负荷状态更高，显示出更强的认知控制。此外，海马的这种TG-PAC的程度和行为反应时存在相关性（图2f）。
图2: TG-PAC的结果。(a) 工作记忆维持期间，所有记录脑区的TG-PAC结果；（b）TG-PAC在不同脑区达到显著的电极的比例；（c）只有海马区域的TG-PAC受到负荷的调节；（d）一个示例海马电极的TG-PAC情况；（e）所有海马电极的Load1和load3的TG-PAC对比；(f) 海马TG-PAC与行为的关系
之后，研究者在神经元层面进行了探索，他们首先根据神经元对记忆项目类别的选择性，筛选出了对某个特定类别起反应的类别神经元（图3a）。结果发现，只有MTL的这些类别神经元在工作记忆维持期间保持活跃，且保持其选择性（图3b），因此接下来重点研究了MTL（而非）的类别神经元的表现。
MTL的类别神经元的活动受到工作记忆负荷的调节（图3c），在低负荷条件下，MTL的类别神经元活动更强。之后，研究者还利用spike-field coherence（SFC; 图3e）来研究了MTL区域的类别神经元放电时间和其LFP相位的关系，发现海马区域的spike和高频gamma频段存在相干性（图3f），但杏仁核区域没有。这种相干性不受到负荷的调节，在每一种负荷条件下都有（图3g）。最后，作者还发现类别神经元的放电率和PAC存在相关性。
图3: 类别神经元的结果
接下来，作者定义了与PAC活动直接相关的PAC神经元（图4a），即同时和gamma幅度和theta相位存在非线性的关联。通过统计，作者发现PAC神经元和类别神经元并不是一种（图4b）。海马的PAC神经元也和PAC存在正相关，且在正确试次中发放频率更高，但并不受到负荷的调节（图4c,e,g）。相比之下，杏仁核的PAC神经元不存在这些现象（图4d,f,h）。
之后，研究者探索了MTL的神经元是否和前额叶的LFP存在功能上的联系。为此，他们采用了跨区域的spike-field coherence（图5a），结果发现海马区域的PAC神经元和vmPFC区域theta频率的LFP的SFC受到工作记忆负荷的调节（图5b），且这种SFC在反应时更快的试次中更强（图5f）。这种负荷的调节效应在海马类别神经元或杏仁核的PAC神经元都没有（图5c,d）。这一结果暗示了海马PAC神经元和前额叶之间存在交流，这可能为前额叶控制海马的记忆存储提供了支持。
图5: 海马PAC神经元的活动和vmPFC的theta活动存在相干性，这种相干性受到负荷调节，且与行为表现有关。
最后，作者探究了PAC神经元与类别神经元之间的噪音相关（noise correlation），即两种神经元放电活动的相互关系，对解码视觉类别信息的影响。结果发现，MTL区域的两类神经元确实存在正相关，存在噪音相关性（图6a）。具体而言，当噪音相关完整的时候，PAC神经元有助于类别解码，且与更快的行为表现相关（图6i），但当噪音相关被去除后，PAC神经元对类别解码没有帮助。
图6: PAC神经元和类别神经元之间的噪音相关有助于对类别信息的解码。
论文原文：
Daume, J., Kaminski, J., Schjetnan, A. G. P., Salimpour, Y., Khan, U., Kyzar, M., . . . Rutishauser, U. (2024). Control of working memory by phase-amplitude coupling of human hippocampal neurons. Nature, 629(8011), 393-401. doi:10.1038/s41586-024-07309-z
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