PREFACE
前言
2023年12月，BMS以8亿美元首付款以及潜在总额最高达84亿美元的价格与百利天恒达成一项关于EGFR×HER3双抗ADC产品BL-B01D1的合作协议，刷新了国内biotech对外授权首付款天花板。
但惊喜不止于此。经华泰证券数据统计显示，2023年11-12月国内达成的出海交易占全年项目数量的25%、总金额的43%。从过往的经验来看，年末作为出海交易的关键节点，在2024年迄今为止国产创新药BD项目数量及总金额同比均有明显增长的基础之下，今年年末有望再次迎来BD盛况。
尤其随着国产创新药类型逐渐增多，其能够涵盖的治疗领域也随之拓宽，众多因短期内新需求的出现导致管线布局空白的MNC也将并购逐渐作为公司战略发展之一。
近几个月以来，GSK引进恩沐生物TCE三抗、默沙东引进礼新医药PD-1/VEGF双抗。前者是首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3三特异性抗体，后者采用了抗VEGF抗体+C端抗PD-1抗体的差异化分子设计，具备同类最佳的潜力。
这同样能够证实以下观点：过硬的产品能力作为对外BD的基础，优异的临床数据、差异化临床优势成为产品出海的先决条件，海外监管机构对于创新药的高要求使得只有BIC或FIC才有核心竞争力。
基于此，本文也在年关将至的关键点上，对国内处于价值洼地且在空窗领域具有FIC/BIC前景的国产创新药进行盘点。
GLP-1R激动剂
GLP-1无疑是近两年火爆全球的现象级药物。
一方面，诺和诺德2023年诺财报显示，司美格鲁肽以210.83亿美元，在众多“重磅炸弹”中脱颖而出，冲击药王的宝座，用销售额验证GLP-1的巨大潜力；另一方面，从市场前景上看，GLP-1R激动剂的市场占有率逐年增加，2016年至2021年复合增长率为24.3%，预计2021年至2025年复合增长率为16.4%，2025年市场将达283亿美元。
在司美格鲁肽和替尔泊肽陆续验证了GLP-1的重磅潜力后，国内创新药企业快速跟进，并开发差异化的品种。今年11月12日，基于一款处于临床阶段的FGF21/GLP-1R双重激动剂APL-18881（HEC88473），Apollo Therapeutics宣布与东阳光药业签署了开发的独家许可协议。后者将获得1200万美元的预付款，以及至多9.26亿美元的开发、监管和商业里程碑付款。
在差异化布局上，HEC88473的双重激动机制使得该药物在降糖、减重、改善胰岛素敏感性等方面展现出独特的优势。同时HEC88473不仅针对2型糖尿病，还有潜力用于非酒精性脂肪性肝炎等多种疾病，这为其在多个治疗领域的应用提供了广阔的市场空间。
虽全球GLP-1R激动剂研发竞争日益激烈，但差异化产品仍有竞争力。从各大MNC近年来在GLP-1的并购动线中能够察觉到，其对于口服小分子剂型的重视程度越来越高。
在目前全球尚无口服小分子GLP-1R激动剂药物上市的现状下，华东医药在降糖/减肥领域，围绕GLP-1R靶点进行了差异化布局。其中HDM1002是由中美华东自主研发并拥有全球知识产权的创新型小分子药物，是具有口服活性、强效、高选择性的GLP-1R小分子完全激动剂。
6月20日，华东医药宣布，根据已完成的IA、IB期临床试验结果显示，HDM1002具有良好的安全性和耐受性，目标剂量组的受试者体重较基线平均下降了4.9%至6.8%。目前已完成Ⅱ期临床受试者入组，如果能成功上市或有望成为全球首款。
TCE
TCE作为一种肿瘤免疫疗法，能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3，将肿瘤细胞与抗肿瘤T细胞相连，以触发T细胞杀伤肿瘤，但其在实体瘤中却一直处于寸步难行的状态。
上文提到，10月底GSK引进恩沐生物首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3 TCE三抗，用于开发该候选药物在如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）以及其他相关的自身免疫性疾病中的潜力；而在不久之前，同润生物也凭借一款CD3xCD19 TCE双抗获得默沙东13亿美元（首付款7亿美元，里程碑付款6亿美元）的高价收购，创造国内双抗对授权记录。
能够看出，在肿瘤领域不停碰壁的TCE转头现如今逐渐迎来了自免领域的春天。
不过TCE在自免领域的快速进展也导致MNC在该领域的布局相对空白，因此国内企业过去数年对肿瘤TCE广泛布局，充沛的管线也成为MNC短时间内快速补充管线的重要来源。
结合研发进度和靶点布局，部分国产品种已有较强全球竞争力。
其中先声药业BCMA/GPRC5D/CD3三抗SIM0500目前正处于I期临床阶段，进度处于全球前五。4月9日，先声药业发布公告，SIM0500获FDA授予一项快速通道资格，以用于既往接受过≥3线治疗(包括一种蛋白酶体抑制剂(PI)、一种免疫调节剂(IMiD)及一种抗CD38单克隆抗体)，且对于已知可以提供临床获益的标准治疗耐药或无法耐受的多发性骨髓瘤患者。
在临床前研究中，SIM0500显示出肿瘤杀伤效果显著，耐受性好，起效剂量低，停药后肿瘤不复发等多重优势，有望克服现有治疗手段所导致的耐药，具有成为多发性骨髓瘤治疗同类最佳候选药物的潜质。
另外，康诺亚和诺诚健华联合研发的CM355（CD20/CD3TCE双抗）也进入了I/II期爬坡阶段。基于CM355单药结果显示，静脉输注（IV）制剂和皮下注射（SC）制剂在滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL患者中展示了良好的疗效。在接受至少一剂6毫克以上剂量的15名患者中，ORR为100%。所有达到CR的患者截至报告期仍维持缓解。
二代IO
PD-1/PD-L1单抗作为目前使用最广泛的抗肿瘤药物之一，始终存在升级需求。在单靶点IO药物屡遭失败的背景下，众多国内企业优先探索双靶药物，并取得FIC地位。
以康方生物的依沃西单抗为例，2024 WCLC中显示依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的NSCLC取得了11.14 vs 5.82月的PFS优势（HR = 0.51），且安全性出众，一举成为全球首款在一线肺癌的III期临床中头对头击败帕博利珠单抗的创新药。
纵观全球，17款临床及以上阶段的VEGF/PD-1类双抗/多抗原研机构均为国内药企，这条海外空白赛道，已诞生多项大额出海授权，目前多款国产二代IO在临床进度方面全球领先。
其中信达生物PD-1/IL-2α双抗IBI363在免疫初治的黑色素瘤早期临床中取得67.7%的ORR，其为全球首个数据读出的PD-1/IL-2α双抗。要知道目前已获批用于晚期/转移性黑色素瘤一线免疫治疗方案中，ORR普遍在20%-58%之间，而IBI363初步临床数据显示总体ORR为67.7%，在粘膜黑色素瘤患者中的ORR为60.0%，显示出鼓舞人心的疗效和可管理的安全性，后续有望向一线疗法发起进攻。
公众号内回复“肿瘤免疫”或扫描下方图片中的二维码免费下载《小药说药肿瘤免疫全集》的PDF格式电子书！
公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。
