靶向蛋白质降解（TPD）是一种新兴的治疗方法，因其在治疗上可以调节传统小分子难以靶向的蛋白质而备受关注。降解剂可以将小分子抑制剂的口服生物利用度和易制备性与RNA干扰等更复杂模式的有利特性相结合。通过去除蛋白质，它们中断了直接（如酶促）和辅助（如支架）功能，扩大了可药用蛋白质组，并有可能提高疗效。
自从首次报道了利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白的PROTAC分子概念以来的20年里，TPD已经从学术界转移到工业界，许多公司已经启动了临床前和早期临床开发的计划。2019年，第一批PROTAC分子进入临床试验；2020年，针对雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）癌症靶点的PROTAC临床概念得到证明。有了这一成功，目前，TPD领域现在已经准备好并致力于攻克那些被认为“不可成药”的靶点。
目前的TPD可以分为三大类：分子胶、异双功能降解剂和选择性雌激素受体降解剂（SERD）。
分子胶是在其机制清楚之前偶然发现的，是最小、最简单的，具有优异的药物特性。它们与E3连接酶结合，重塑其表面以与靶蛋白相互作用，并标记其进行蛋白酶体降解。由于分子胶依赖于许多弱相互作用，因此很难合理设计，而发现依赖于表型筛选和降解蛋白质的测定。
异双功能降解剂，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），功能相似，其具有“哑铃”结构：一端招募E3连接酶，另一端结合靶标，接头确保适当的相互作用。它的作用机理非常简单，就是首先把目标蛋白和E3连接酶连在一起。这个三元复合物形成以后，泛素酶就会自动转移到目标蛋白上，然后蛋白酶体通过识别目标蛋白上的泛素酶来靶向降解目标蛋白。
SERD只影响雌激素受体：它们取代雌激素结合，并引发不稳定的构象变化，从而招募E3连接酶。SERD目前只应用于癌症治疗。
TPD领域目前包括5个已批准上市的药物、58个处于临床阶段的药物和约200多个临床前的管线。
肿瘤之外的应用
虽然所有批准的和90%临床阶段的靶向蛋白降解药物都在肿瘤学领域，但它们也在其他具有独特优势的治疗领域取得进展，如神经病学和免疫学。目前，有11%的研发管线应用于神经学，6%应用于免疫学，如双功能降解剂（ARV-102、KT-474）和分子胶（BMS-986419、MRT-6160）。
靶向不可成药的靶标
TPD发展的第一波浪潮侧重于低风险、常用药物的靶点（如ER、雄激素受体和BTK）。然而，下一波发展的重点是更具创新性的靶点，70%的研发管线靶向调节“不可成药”的蛋白，包括Tau、SMARCA2和GSPT1等。
PROTAC及其新一代变体
PROTAC目前占TPD研发管线中的一半以上（64%），由于其模块化设计、靶点驱动的发现和临床疗效提高的早期证据，也是下一代技术的基础。然而，其潜在的安全性、有效性和疾病适用性障碍可能会限制其发展，如脱靶蛋白的降解、耐药性突变。此外，目前这一代降解剂不能靶向细胞外蛋白，如细胞因子和生长因子。下一代降解剂旨在通过配体、通路、递送和激活方面的进步来克服这些局限性。
下一代蛋白降解药物的关键技术创新包括：
配体创新
E3连接酶和POI的新配体提供了扩大可选择靶点和提高组织特异性的途径，从而提高了疾病的适用性和安全性。替代性E3连接酶招募结构域，如使用在肿瘤中过表达的HSP90伴侣复合物介导的蛋白质降解剂（CHAMP），或组织/肿瘤特异性E3连接酶，可以限制TPD对癌细胞的活性并减少脱靶效应。此外，替代POI配体部分可以将覆盖范围扩展到更多种类的“不可成药”靶标；例如RNA-PROTAC使用短寡核苷酸来降解核糖核蛋白。
通路创新
泛素-蛋白酶体系统的替代途径可以扩大可选择靶点并克服E3连接酶耐药性。细胞外蛋白的分子降解剂（MoDE）和溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）使用内体-溶酶体途径，将范围扩展到细胞外蛋白。自噬靶向嵌合体（AUTACs）利用自噬溶酶体途径，为细胞内蛋白质和细胞器提供了一种E3连接酶非依赖性途径。
递送创新
TPDs可以利用抗体偶联物（DAC）、纳米技术（Nano-PROTACs）和点击化学（CLIPTACs）的进步来提高特异性和效力。DAC可以识别靶细胞上表达的受体，纳米PROTAC可以对肿瘤特异性条件做出反应，从而将PROTAC集中递送到癌细胞。CLIPTACs以两个较小的片段递送，可以自组装，从而提高口服生物利用度。
激活创新
靶向激活可以控制空间和时间的降解，无论是对光（PHOTAC）、低氧（缺氧激活的PROTAC）还是额外的POI（三价PROTACs）的反应。然而，这些方法面临着实际的限制：光的有限组织穿透限制了PHOTAC的激活；自然缺氧组织限制了缺氧激活的PROTAC对肿瘤的特异性；额外增加的体积可能会限制三价PROTAC的口服生物利用度。
在过去的20多年中，TPD作为药物研发的一个前沿技术正在飞速发展之中，尤其在过去的几年，PROTAC已经成为一种关键的治疗方式。最近，通过I期和II期临床试验中的阳性结果，也让我们看到了PROTAC在肿瘤和其它疾病中巨大的治疗潜力。TPD可布局的靶点广阔，市场巨大，相信随着该技术的不断进步和完善，相信TPD可以成为像小分子抑制剂、单抗和免疫治疗等一样成功的疗法，使更多的疾病患者从中受益。
参考文献：
1.The targeted protein degradation landscape. Nat Rev Drug Discov.2024 Nov 27.
2. PROTAC targeted protein degraders: the pastis prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jan 18 : 1–20.
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