染色体畸变是一种极端形式的染色体不稳定，导致多种基因组畸变。这一灾难性事件的特征是数十到数百个双链DNA（dsDNA）断裂，这些断裂聚集在一条或几条染色体上，随后容易发生错误的DNA片段重组。未重新结合到染色体中的片段可以自行连接产生环形染色体外DNA（ecDNA）结构，或者丢失。因此，染色体畸变会导致大量重新排列的片段，其间穿插着广泛的片段损失。与其他类型的染色体不稳定性一样，染色体畸变细胞增多与癌症侵袭性和预后差有关。
过去几年的泛癌研究表明，30-50%的癌症显示出染色体畸变细胞增多的证据。重要的是，在这些癌症的很大一部分中，染色体畸变可能在肿瘤发展中起重要作用，因为这一灾难性事件会产生多个癌症驱动因素。
染色体畸变在不同的癌症类型中发生率存在显著差异。肉瘤、大多数癌症、恶性胶质瘤和黑色素瘤中的发生率最高，而造血系统恶性肿瘤和良性病变很少显示染色体畸变的证据。有趣的是，同一组织内不同细胞类型的发生率也存在很大差异。例如，起源于不同细胞谱系的脑肿瘤在染色体畸变的发生率上表现出极大的差异，从毛细胞星形细胞瘤的约0%到髓母细胞瘤某些亚型的约100%。
由染色体畸变引起的结构变异模式因其程度（例如DNA断裂点的数量）以及它们的聚类、方向和对拷贝数的影响而不同。不同的肿瘤类型在每条受影响染色体中的畸变百分比以及受畸变影响的染色体数量方面存在很大差异。研究表明，近80%的乳腺癌显示出多条染色体具有染色体畸变，其中11号和17号染色体是最常受影响的染色体。而在脂肪肉瘤中，12号染色体最常受到影响。
染色体畸变的发现促进了基于细胞的模型系统的发展，旨在阐明能够导致此类灾难性事件的机制。几项开创性的研究已经收集了关于染色体畸变细胞起始的可能机制的信息。
已确定细胞分裂错误以及由此导致的微核中染色体的物理分离是染色体断裂的主要原因。首先，染色体错离导致微核形成；其次，染色体破碎是由微核过早凝结引发的；最后，典型的非同源末端连接是染色体片段再连接中的主要修复途径。有丝分裂细胞分裂过程中的个体染色体分离错误可能足以驱动人类癌症中观察到的广泛结构变异。
染色体畸变启动的另一个重要机制是形成双着丝粒染色体，其中包含两个活性着丝粒和多个动粒。在有丝分裂过程中，双着丝粒染色体可以同时附着在两个纺锤体极上，导致后期染色体桥的形成。拉伸的染色体桥的最终断裂在两个子细胞中产生自由的染色体末端，这可以启动新一轮的双着丝粒染色体形成，称为断裂-融合-桥（BFB）循环。
除了这些染色体畸变起始的主要机制外，还提出了其他几种机制，包括：凋亡失败；通过自噬-溶酶体系统清除微核来避免染色质消化；细胞感染人乳头瘤病毒和EBV等病毒；以及暴露于电离辐射、紫外线辐射和/或化疗药物，如多柔比嗪和甲氨蝶呤。
在健康细胞中，染色体畸变会导致细胞周期停滞和细胞死亡。然而，在染色体畸变事件中存活下来的细胞可以表现出广泛的选择性优势：肿瘤抑制基因的失活或缺失，这使得细胞生长不受控制；形成具有致癌特性的融合基因，这赋予了增殖优势；以及形成ecDNA分子，其包括赋予治疗抗性和提高细胞存活率的特定癌基因。
染色体畸变可以通过DNA片段的丢失和破坏基因功能的染色体断裂点来灭活肿瘤抑制基因。据报道，染色体畸变是多种肿瘤抑制基因和DNA修复基因缺失的基础，包括MLH1、PTEN、BRCA1、BRCA2、APC、SMAD4和TP53。
ecDNA提供的几个选择性优势涉及癌症细胞生物学的各个方面。这些无着丝粒和无端粒的DNA分子大小从超过100kb到几兆碱基不等，可以进行自主自我复制和高水平扩增，从而在癌细胞中进行克隆选择。全基因组测序研究和细胞遗传学分析揭示了各种癌症类型中均存在ecDNA，这是一种与肿瘤侵袭性和患者预后不佳相关的不良预后因素。
ecDNA通过三种主要方式促进癌症的进展：由于癌细胞中的ecDNA拷贝数变异和结构多样性，这增加了肿瘤内的异质性；通过上调由高ecDNA拷贝数介导的癌基因表达，并可能通过增加增强子与其靶基因之间的分子间相互作用；以及通过促进对抗癌治疗的抵抗力和对改变的生长条件的适应。
染色体畸变的肿瘤中存在的独特形式的基因组不稳定性，与DNA损伤和细胞周期检查点的缺陷有关，可能提供治疗机会。
在遗传小鼠模型和人类肿瘤中，染色体畸变和有缺陷的同源重组修复之间存在很强的联系。当癌症生存所需的替代修复途径在治疗上受到抑制时，同源重组修复以及其他DNA修复途径的缺乏使肿瘤细胞容易受到选择性杀伤，这种方法被称为合成致死。合成致死性的一个众所周知的例子是使用聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗同源重组缺陷型乳腺癌和卵巢癌以及其他肿瘤类型。
诱导有丝分裂障碍是另一种可能用于治疗染色体畸变肿瘤的抗癌策略。有丝分裂障碍是一种由有丝分裂失败诱导的细胞内在抑癌机制，它引导有缺陷的细胞衰老或死亡。各种刺激和药物可以诱导有丝分裂障碍，包括DNA损伤治疗（辐射和化疗）和药物，如干扰有丝分裂机制或阻止准确染色体分离的微管靶向剂。在这种情况下，有丝分裂障碍诱导的目标是将DNA损伤和染色体不稳定性加剧到癌细胞无法再忍受这种损伤而导致细胞死亡的程度。
染色体不稳定还可以通过产生细胞质DNA和激活cGAS-STING途径引发针对肿瘤细胞的免疫反应。cGAS与细胞质dsDNA的结合产生二核苷酸环GMP-AMP（cGAMP），它与STING结合并激活下游I型干扰素和炎性细胞因子的产生。几项研究表明，微核是免疫刺激dsDNA的重要来源，微核周围核膜的破裂会导致cGAS的募集和激活。STING激动剂可以提高癌症免疫疗法的疗效，包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。
ecDNA在驱动肿瘤异质性和耐药性方面的新作用表明，这些分子可以作为治疗靶点。例如，检查点激酶1（CHK1）对ecDNA依赖性癌细胞生存至关重要，这推动了BBI-335的开发，BBI-335是CHK1的小分子抑制剂，目前正在I期临床试验（NCT05827614）中进行研究，以治疗各种含ecDNA的癌症。
染色体畸变在很大一部分人类肿瘤的发展中起着重要作用。染色体畸变细胞增多是肿瘤进展的早期事件，了解这一过程可以为癌症的早期检测和预防提供独特的机会。因此，深入研究由染色体不稳定性驱动的癌症早期发展的生物学可能会发现新的癌症危险因素和生物标志物，以及开发用于癌症早期诊断的高度敏感技术。最终，这些进展有望为提高癌症治愈率奠定基础。
参考文献：
1.Chromothripsis in cancer. Nat Rev Cancer.2024 Nov 15.
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