“随机”中的隐患:ADC随机修饰的困境与定点修饰

健康   2024-12-12 06:32   上海  




我们知道,制造抗体-药物偶联物(ADC)最流行的方法是化学随机偶联。ADC利用抗体的靶向性和小分子药物的杀伤性,是癌症治疗领域的突破性技术,这也极大的拓展了靶向治疗的可能性。然而,我们知道,传统的随机修饰技术(如赖氨酸或半胱氨酸修饰)虽然为ADC药物的早期发展作出了贡献,但目前仍面临多重挑战,其主要影响ADC的疗效和安全性,也限制了其更广泛的应用。今天让我们学习一下,随机修饰的ADC到底有哪些问题?



  01  

随机修饰的主要问题

1 产品异质性

随机修饰涉及抗体表面多个潜在的偶联位点,例如赖氨酸残基或二硫键半胱氨酸,这会导致药物抗体比值(DAR)的高度不均一性。不同DAR的分子混合物具有不同的药代动力学和药效特性,增加了开发难度和生产复杂性。

举例:我们以赖氨酸修饰为例,IgG抗体表面约有80个赖氨酸残基可作为潜在偶联位点。修饰过程中,抗体上可能连接0至8个药物分子,产生异质的药物抗体比值(DAR)分布。然而,高DAR值(如DAR>6)的ADC可能因药物的疏水性增加而导致非特异性聚集,加速清除或增强毒性;低DAR值(如DAR<2)则可能药效不足,无法杀死足够的癌细胞。

图一:“半随机”结合技术,用可控当量的还原剂处理部分还原的链间二硫键而产生的半胱氨酸,该技术可部分控制DRA与ADC异质性

2 稳定性与疗效问题

随机修饰的ADC通常在血液中不够稳定,容易发生脱药或非特异性靶向。这种脱药可能导致毒性增加并降低治疗窗口。研究表明,定点修饰(如THIOMAB技术)生成的均一DAR值药物具有更好的体内稳定性和疗效。

举例:T-DM1等早期ADC药物的研究显示,血液中的非特异性脱药是影响其临床疗效的主要问题

3 安全性和耐受性降低

随机修饰可能导致ADC的不良反应增加。如果修饰位点靠近抗体的抗原结合区(Fab)或恒定区(Fc),则可能干扰其与靶标的结合能力,甚至削弱免疫效应功能。

4 生产可控性差

随机修饰方法缺乏精确性,可能导致批次间产品质量波动。随机修饰技术本质上依赖统计学分布,而非精准设计。

 

 02  

定点修饰

相比之下,定点修饰技术(如引入非天然氨基酸或特定标签)可以精准控制修饰位置,生成均一的ADC产品。这些技术不仅改善了疗效和安全性,还提升了生产过程的可控性。举例:味之素集团采用定点修饰的方法,使用特定试剂修改抗体的 Fc 区来生产位点特异性ADC。这项名为AJICAP 的技术迅速获得了生产相关临床前研究的良好实验室规范 (GLP)认证 

图二:AJICAP偶联技术


03  

总结


ADC随机修饰技术虽然推动了ADC的早期发展,也具有简单快捷的优势。但由于其固有的异质性和稳定性问题,限制了药物的疗效和可控性。现代定点修饰技术可能通过结合AI,化学修饰设计技术及生物工程等能更精准的修饰策略,克服了这些缺陷,优化ADC药物设计,为更安全、更高效的ADC开发铺平了道路,也为精准治疗,靶向治疗提供了更多的可能。



Ref.

1. Colombo R, et al. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024 Nov 1;

2. Xi M, et al. Antibody-drug conjugates for targeted cancer therapy: Recent advances in potential payloads. Eur J Med Chem. 2024 Oct 5;

3. Fujii T, et al. AJICAP Second Generation: Improved Chemical Site-Specific Conjugation Technology for Antibody-Drug Conjugate Production. Bioconjug Chem. 2023 Mar 9;

4. Baah S, et al. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules. 2021 May 15;


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