【Nature】Scripps研究所R. A. Shenvi：AI指导全合成25个picrotoxanes

学术 2025-01-30 09:04 安徽

Nature

AI指导全合成？

二十世纪见证了有机合成化学的辉煌，突破了自然界创造的各类复杂活性天然产物，全合成科学迈向了从简单到复杂、从平面到立体、从结构到功能、从科学到艺术的成熟发展之路。二十一世纪的今天，高效、经济、实用成为了新的追求，全合成学科迎来了新的挑战和质疑，亟待找寻新的出路。2024年被称为AI元年，天然产物全合成通常步骤冗长繁琐、费时费力，那么AI是否可以助力复杂活性天然分子全合成，能否为其焕发生机呢？

美国Scripps研究所Ryan A. Shenvi课题组最新成果“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”标志着计算辅助全合成迈出了跨越式的一步，为未来AI指导天然产物全合成奠定了优质基础。

Picrotoxanes合成背景

Picrotoxanes家族包含三类骨架：PXN型（如picrotoxinin）、T型（如tutin）和C型（如curianin），都含8-9个连续手性中心的6/5并环，以及敏感的内酯环和环氧结构，如何高效且立体选择性构建骨架和引入高氧化态是其合成挑战（图1a）。该家族分子通常可以选择性拮抗γ-氨基丁酸A受体，进而用于治疗寄生虫感染疾病（如血丝虫病）。其骨架的复杂性、生物毒性以及不稳定性严重阻碍了进一步的药理活性研究。尽管化学工作者已经突破了家族中tutin（43步，总收率0.0013%）、corianin（30步，总收率0.27%）、coriamyrtin（15步，总收率0.01%）的合成，但未能开发出任何类似物，也就无法解决活性研究问题。

图1. 计算辅助指导全合成

因此，美国Scripps研究所Ryan A. Shenvi课题组首先于2020年完成了该家族旗舰分子picrotoxinin的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11376）。

研究发现O3与C15间的C–O键醚化关环是关键，作者想改进策略，采用O3位自由基与C15位C-H进行1,5-HAT，再碘代分子内取代关环。但是历时两年多尝试，均未能得到其他分子或者类似物，而是全部得到O3位自由基β-裂解副产物（图1b）。进一步剖析表明，要想发生1,5-HAT，过渡态构型中C-H-O需要线性180度，空间上C与O∙距离要小于2.8 Å。因此，作者设计虚拟关键中间体库，通过计算模拟，参数化筛选，助力全合成该家族25个天然分子（图1c）。

过渡态计算

首先，作者通过六步合成得到6/5并环骨架9a和9b（图2a），在其骨架基础上，通过A、B环变化得到一系列虚拟分子库，通过过渡态计算发现，一大半倾向于发生β-裂解，少数倾向于1,5-HAT，其中以变体10、11和12最为突出，计算的1,5-HAT与β-裂解的比例分别为29:1、11:1和343:1（图2a）。

图2. 建立虚拟关键中间体库

而后，作者从9a或9b出发，验证变体10、11和12的计算可靠性。实验表明，关环前体18（10）、21（11）和24（12）均可顺利发生1,5-HAT，高效关环，进而分别完成天然产物tutin、corianin和coriamyrtin的全合成（图3）。

图3. 全合成验证计算模型

参数化计算

当前的过渡态计算仍费时费力，为了指导更多天然分子的合成，作者对计算方法进行了参数化简化。作者分析了1,5-HAT与β-裂解选择性的相关参数，选用原子间距离(O•→C)和自然键轨道（NBO）电荷的关键参数（O2和O3）将关环前体数据化。比如，预测显示28和29分别以1:1和4:1的比例偏好1,5-HAT，与实验的2:1和6:1的比例高度一致（图4a），并据此完成了天然产物amoenin的全合成（图4b）。进一步分析发现，B环对A环二面角ψ和φ的影响决定了1,5-HAT和β-断裂的选择性（图4c）。较小的φ值使O3靠近C15，加速1,5-HAT；ψ和φ组合影响NBO电荷，电荷越大，HAT越快。结果发现，ψ=–70˚和φ=–30˚最有利于1,5-HAT。

图4. 参数化简化计算模型

AI与全合成

根据这种参数化计算模型，作者后续共完成25个picrotoxanes天然产物的全合成（图5）。诚然，这只是机器学习的一大步，距离AI指导全合成还很遥远。但是，星星之火，可以燎原，也许未来的数十年后，AI将重新赋予全合成灵魂与艺术。

图5. 全合成25个picrotoxanes天然产物

作者信息

论文信息

Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection

Chunyu Li (李春雨), Ryan A. Shenvi^*

Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-08538-y

长按识别 | 直达原文

长按识别

“华师绿色仪器工作室”

官方网站

https://www.hsly-greenlab.com/

有机合成

介绍分享有机合成方面的知识，经验总结，学习资料，奇闻趣事等等

最新文章

【合成经验】冬天天平称量为什么总是飘忽不定？

TosMIC除了能合成各种杂环，还能直接合成不对称酮和环状酮！

常用试剂---对甲苯磺酰甲基异氰（TosMIC）

T3P助力N-N成键环化合成三氮唑

【必备技能】柱层析技术，菜鸟必备，一文教你如何过柱子

Madelung吲哚合成反应

三苯甲基保护氨基

关于柱层析的简单知识点

以中国人命名的有机化学反应

Wolff重排

常用试剂----Prakash试剂

【Nature】Scripps研究所R. A. Shenvi：AI指导全合成25个picrotoxanes

【合成经验】如何在合成实验室中快速制备HCl气体？

【反应汇总】有机合成中常见的减少一个碳原子的反应

常用试剂----三光气

杨扬教授团队：非自然氨基酸的光生物催化合成

Mitsunobu反应

有机合成中常用TLC显色剂汇总

常用氧化剂----硝酸铈铵

论文一直投不中？保姆级SCI全程投稿发表服务来了！润色、选刊、投稿、返修，直至中刊！

【限量红包封面】二氯甲烷等低沸点溶剂如何旋蒸才能防止暴沸冲料？

Knoevenagel缩合反应

常用试剂---TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基）

常用溶剂的纯化

上海交通大学刘家旺&陈向洋团队：连续三个手性中心的手性环丙烷构建

【合成经验】重氮盐为什么要低温制备？不明白可能会爆炸！

Dutt–Wormall叠氮化反应

TBAF就可以脱保护的氨基保护基团----三甲基硅乙氧羰基（Teoc）

常用试剂----亚硝酸钠

【合成经验】产物洒一地怎么办？

【点击化学（Click Chemistry）】叠氮-炔环加成反应

叠氮还原制备胺

由中国人合成，被称“超级炸药”的全氮阴离子盐，能点燃氢弹吗？

Nat. Chem.：利用光诱导铜催化的亲核取代合成三级烷基胺

【合成经验】反应失败怎么办？小编教你三板斧！

Baeyer–Villiger氧化

常用氧化剂----过氧乙酸

一张图看懂消除反应机理

南京工业大学褚雪强、沈志良教授等：1,2-二氯乙烷辅助DABCO和多氟烷基过氧化物的脱氟开环反应：含氟N-乙基哌嗪的合成

【合成经验】三氯氧磷参与的反应的后处理及注意事项

Vilsmeier-Haack甲酰化反应

常用试剂----三氯氧磷

武汉大学周强辉团队：Borono-Catellani 高效合成 α-芳基羰基衍生物

Catellani反应

【合成经验】旋转蒸发仪防溅球取不下来怎么办?

【反应汇总】甲基醚的脱甲基反应汇总

7组快捷键让你成为ChemDraw高手

常用试剂----异丁烯

诺奖得主MacMillan课题组JACS：三线态自由基分选促进的烯烃氨基烷基化

【合成经验】你们都用什么爬大板？展缸太贵了，还容易碎，试试这个，便宜又结实！

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉