随着社会进步和生活水准的不断提升，人们对于健康和长寿的关注日益增加。在众多影响健康的因素中，饮食限制被广泛认为是延长寿命和改善健康的关键手段。
热量限制（CR）已被证明能减缓多种衰老相关疾病的发生，并延长寿命。但由于在日常生活中严格实施CR存在一定难度，人们开始寻求更为灵活的饮食限制方法，如限时进食和间歇性禁食（IF）。这些方法不仅易于坚持，而且已有研究证明它们在提升身体健康方面同样有效。然而，不同个体对饮食限制的反应却存在差异。
现在人们普遍认为通过减少体重，尤其是减少脂肪，是饮食限制发挥作用的主要机制。近期，美国The Jackson Laboratory和Calico Life Sciences LLC研究团队为饮食限制及延长寿命带来了不一样的见解，研究指出：在饮食限制期间，维持体重、体脂，以及保证免疫细胞、红细胞健康，才是长寿重点。
实验中，研究者将960只多样性繁育（DO）的雌性小鼠被随机分配到五个不同的饮食组：自由进食组（AL）、每周禁食一天组（1D IF）、每周禁食两天组（2D IF），以及20%（20% CR）和40%卡路里限制组（40% CR）。
从小鼠六个月大时开始观察，一直持续观察至它们自然寿命终结，以评估不同饮食模式对健康和寿命的影响。
结果显示，无论是CR或IF，都能明显延长小鼠寿命，且与限制程度成正比。其中，实行40% CR小鼠中位寿命比AL组长了约9个月（图1）。此外，在不减少总热量摄入的情况下，IF可能实现中位寿命的延长。
图1 各饮食组的Kaplan-Meier生存曲线
与此同时，研究者却发现在同一饮食组内寿命的变异性很高。那么究竟是什么原因引起了这种变异性呢？
为明确原因，研究者对200多个特征进行评估，试图找到与寿命相关的生理标记物。
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饮食限制，但要“稳重”
饮食限制对健康和寿命的影响时，体重一直是研究重点。然而，在这项实验中，研究者却发现饮食限制能让寿命延长不仅仅减肥那么简单。
为了更好地比较生命不同阶段的特征，研究者采用了一种特殊的年龄转换方法：寿命比例（PLL=测试时的年龄/寿命）。
结果显示，除了长寿的40%CR组外，所有小鼠在中年时期平均体重持续增长，然后在生命比例的0.50至0.75之间稳定，但在生命末期（超过0.90 PLL）迅速下降（图2）。
图2 各饮食组的体重（克）随时间变化的轨迹（左），及通过PLL的运行中位数展示的体重（克）轨迹（右）
此外，研究者们通过对10个月和22个月大时的小鼠脂肪率[脂肪组织质量（FTM）/总组织质量（TTM）]分析发现：较高的脂肪率与较长的寿命相关联（图3），在2D IF或CR的老年小鼠中更明显；而较高的瘦体组织质量（LTM）在IF小鼠中与较短寿命相关，却40% CR小鼠中与较长的寿命相关。
也就表示在不同的饮食限制条件下，体重和组织成分对寿命的影响可能有不同的生物学基础。
图3 LTM（克）和FTM（克）随年龄变化并通过PLL进行loess平滑处理
综合以上结果，研究者们突出了一个悖论：虽然饮食限制在减少体重和脂肪质量的同时延长了寿命，但保持体重和脂肪质量却与更长的寿命相关。
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改善代谢特征≠寿命长
除了体重外，保持葡萄糖稳态、较低的能量消耗、体温降低和保持代谢灵活性（呼吸商变化）是饮食限制的常见生理适应反应，且被认为可能是饮食限制延长寿命的潜在机制。
然而，这些代谢特征的改善不是总能预测哪些小鼠会有更长的寿命。
对代谢特征显示，饮食限制小鼠的大多数与健康相关特征都受到饮食限制的影响。比如，体温随着年龄和饮食限制而下降（图4e）；血糖被饮食限制明显降低（图4f）。
图4 根据年龄调整体温（e）及体重（f）后并通过PLL进行loess平滑处理
然而，研究者发现寿命与空腹血糖、能量消耗或呼吸商的变化之间没有显著的关联（图5）。此外，研究者还观察到较高的体温与更长的寿命有关联，与之前预期的方向并不相符。
图5 经过饮食和体重调整后，与寿命相关的选定健康（a）和代谢（b）特征在年度测试间隔的关联
通过上述结果，不难发现饮食限制对代谢特征有深远的影响，但它们与寿命只有微弱或没有关联。
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“保住”免疫细胞、红细胞也是长寿关键
与健康和代谢特征相比，研究者们发现许多免疫和血液学特征与寿命有很强的关联
随着年龄增长，B细胞、效应T细胞和炎性单核细胞的比例增加，而淋巴细胞、成熟NK细胞和嗜酸性粒细胞的比例下降，40% CR小鼠对免疫细胞的影响尤为明显。
血液中红细胞的分布宽度（RDW）和血红蛋白分布宽度（HDW）随年龄增长而增加（与老年人群中发生贫血相似）。研究发现，在CR的小鼠中，血红蛋白水平有所提升，而间歇性禁食的小鼠并没有显示出同样的血红蛋白改善。
此外，2D IF的小鼠在10个月大时，其红细胞分布宽度（RDW）明显增加，而那些实行40%卡路里限制的小鼠RDW的增加则相对较少。
研究者指出，HDW和RDW与寿命的关联最强，大多数红细胞特征表现出与寿命显著的正相关（血红蛋白、红细胞比容、红细胞计数）或负相关（RDW、HDW）。
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是否能长寿，基因更重要
研究者通过分析了194个生理特征，发现这些特征间存在紧密的相关性，并且与能量消耗等生理过程相关。然而，这些特征只能解释饮食和寿命之间39%的联系，剩下的61%可能通过其他未知途径影响寿命。
比起饮食，遗传因素在是否可以寿命上是更为关键的原因，研究者们发现了一个与寿命变异性显著相关的基因位点（QTL），而在QTL位点上携带CAST等位基因的小鼠显示出寿命缩短（图6）。
图6 评估8个创始株系单倍型在18号染色体RDW的QTL（x轴）和寿命（y轴）的加性遗传效应
最后，研究者们指出，尽管饮食限制可能改善某些代谢特征从而对健康产生积极影响，但这些改善并不一定能显著延长寿命。实际上，一些有助于延长寿命的特性甚至可能对其他方面的生理健康产生负面影响。
虽然饮食限制是否能延长人类的寿命还需要更多的研究来证实，但目前的发现表明，适度限制热量摄入和保持规律的进食周期可能对促进健康和长寿有益。同时，个体的遗传背景对于如何响应饮食限制也起着重要作用，这为未来个性化的饮食建议和干预提供了重要的线索。
参考文献
Di Francesco A, Deighan A G, Litichevskiy L, et al. Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice[J]. Nature, 2024, 634(8034): 684-692. DOI: 10.1038/s41586-024-08026-3.
编辑：耳东
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