Computer-aided nanodrug discovery: recent progress and future prospects Jia-Jia Zheng, Qiao-Zhi Li, Zhenzhen Wang, Xiaoli Wang, Yuliang Zhao and Xingfa Gao*
Chem. Soc. Rev., 2024, 53, 9059-9132请点击文末「阅读原文」链接，或复制以下链接到浏览器中打开原文： https://doi.org/10.1039/D3CS00575E
引言
纳米材料在医学领域展现出巨大潜力。迄今为止，多种纳米材料已被用于疾病的预防和治疗。这些材料既可以作为治疗剂，也可以作为常规药物的载体，统称为纳米药物。与传统的小分子药物相比，纳米药物在提高治疗效果和减少药物剂量、降低毒性和副作用方面存在广阔前景，其结构、组成及表面功能具有高度可设计性，同时优化能够综合提高治疗效果。
基于纳米材料的药物递送系统能让纳米材料作为载体将常规药物输送至目标病变组织（通常是肿瘤），目前已有少数此类药物通过FDA批准进入临床阶段。 纳米材料还可以像常规药物一样直接参与疾病诊断与治疗。“纳米酶”和“催化治疗”是这类应用的代表，利用纳米材料独特的物理化学性质，让基于催化的治疗方法成为纳米药物的重要分支。
然而，纳米药物的临床应用依然非常有限，尤其在个性化精准纳米药物领域。由于患者群和不同疾病之间的差异，根据患者的个体特征制定治疗方案面临着巨大的挑战。
原文图 1. 纳米材料的物理化学性质决定了与纳米药物的医学功能相关的各种界面相互作用。
当今强大的计算机集群及先进算法，能帮助我们深入理解纳米材料的物理化学性质如何影响其医疗功能（即纳米药物构效关系）。从理论角度来看，四种关键界面相互作用决定了纳米药物医疗功效，分别是：表面吸附、超分子识别、表面催化以及化学转化。但是广泛使用的多尺度方法（例如密度泛函理论DFT）并不适用于研究超分子识别以及某些表面吸附现象（如蛋白质在纳米表面的吸附），这些通常需要通过全原子或粗粒化分子动力学模拟来解决。
本篇综述深入探讨了计算纳米药物开发的最新进展，重点关注同时优化纳米材料的多种物理化学性质，进而实现智能精准纳米药物的未来计算机辅助设计。
首先总结了基于四种关键机制纳米药物的最新计算研究进展，分别是：表面吸附、超分子识别、表面催化和化学转化。 文中特别关注界面相互作用对纳米药物治疗效果的影响，同时对毒性等已被充分讨论的内容仅简要提及并略过。 这些相互作用在药物负载、血液循环时间、细胞摄取、选择性识别、靶向递送、药物释放及降解等方面起着关键作用。理解这些界面相互作用如何影响纳米药物的治疗效果，对于加速纳米药物的研发具有重要意义。
系统总结了基于实验和/或计算数据的机器学习用于辅助纳米药物开发。进一步探讨了在设计和筛选过程中结合传统计算方法与新兴机器学习技术的必要性。
由于疾病和患者生理及病理条件的复杂性，个性化和精准治疗成为纳米药物未来发展的关键目标，通过整合大量实验数据并结合理论计算与实验技术，“计算+机器学习+实验”这一综合方法展现了极大的潜力。有望同时优化纳米材料的组成、结构、表面功能以及响应性，在提升治疗效果的同时尽量降低副作用，为加速纳米药物的研发提供了无限可能。
原文图 36. 基于超分子相互作用的纳米药物的机器学习模型（a）使用基于碳纳米颗粒的传感器阵列辅助诊断乳腺癌（b）人工免疫细胞的开发工作流程。
最后展望了计算机辅助纳米药物开发的未来趋势及其面临的主要挑战，希望能加深对纳米药物医学功能潜在机制的理解，加速其在数字时代的发展。目前存在的关键挑战如下：
特定纳米材料的识别码
用于纳米药物发现的高质量数据集
对界面相互作用的深入理解
蛋白质-纳米材料相互作用的遗传图谱
机器学习辅助界面相互作用计算
结合机理的机器学习模型
纳米药物功效的综合评估平台
综述目录
Introduction
引言
Overview of computational pharmaceutics
计算药剂学概述
Surface adsorption-based nanodrugs
基于表面吸附的纳米药物
Adsorption of small molecule drugs on nanosurfaces
原文图 5. 多孔纳米表面上的药物吸附。(a) 和 (b) 吸附在理想和缺陷 UiO-66 中的腺苷一磷酸的结构和相互作用能。(c) Oridonin 药物释放与其与功能化 MOF-5 相互作用能之间的关系。
Adsorption of proteins on nanosurfaces
Adsorption of functional ligands on nanosurfaces
表面吸附实现的其他医疗功效
Supramolecular interaction-based nanodrugs
基于超分子相互作用的纳米药物
Passive supramolecular interaction
原文图 12. 表面电荷对细胞吸收金纳米粒子的影响。(a) 不同 AuNPs 与囊泡相互作用的平衡构型以及进入囊泡的 AuNPs 的 PMF 分布。(b) 具有不同表面电荷密度的阳离子 AuNPs 与囊泡相互作用的平衡构型及其相互作用能量分布。
Receptor-mediated supramolecular interaction
Summary
小结
Surface catalysis-based nanodrugs
基于表面催化的纳米药物
Mechanistic insight into activities of catalytic nanodrugs
Activity prediction models
活性预测模型
Summary
小结
Chemical conversion-based nanodrugs
基于化学转化的纳米药物
Assembly and aggregation
Deformation and disassembly
Ion release
Degradation
Summary
小结
Machine learning-assisted nanodrug discovery
机器学习辅助的纳米药物开发
Machine learning in surface adsorption-based nanodrugs
原文图 35. 预测纳米表面上吸附的蛋白冠的机器学习模型的性能 (a) 使用经过训练的随机森林算法与实验值预测的高分子刷膜上的血清蛋白量。(b) 71 个吸附在选定纳米颗粒 (Fe₃O₄、Fe₃O₄-Cit、Au-COOH 和 Au–NH₂) 上的个体预测和观察到的相对蛋白质丰度的相关系数和均方根误差以及归一化指数。(c) 对全蛋白质组或每种单独的生物流体（血浆或脑脊液）和终态解吸的 ssDNA 进行训练的随机森林分类器，与随机森林算法预测的 (GT)15-SWCNT 的冠内概率进行了比较。
Machine learning in supramolecular interaction-based nanodrugs
Machine learning in catalysis-based nanodrugs
原文图 37. 基于表面催化的纳米药物的机器学习模型。(a) 用于预测纳米酶类型和活性的实验数据驱动的机器学习模型。(b) 用于预测纳米材料酶样活性的物理模型驱动的机器学习模型。(c)–(e) 机器学习预测具有类 POD 、类 OXD 和类 SOD 活性的纳米材料。
Machine learning in conversion-based nanodrugs
Machine learning in nanodrug pharmacokinetics
Machine learning in nanodrug formulation
Summary
小结
Conclusions and prospects
结论
期刊介绍
rsc.li/chem-soc-rev
Chem. Soc. Rev.
| 2-年影响因子* | 40.4分 |
| 5-年影响因子* | 48.1 |
| JCR 分区* | Q1 化学-综合 |
| CiteScore 分† | 80.8分 |
| 中位一审周期‡ | 44.7 天 |
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Jennifer Love
🇨🇦 卡尔加里大学
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* 2023 Journal Citation Reports (Clarivate, 2024)
‡ 中位数，仅统计进入同行评审阶段的稿件
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