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Drug Design, Development and Therapy
Comparing Remimazolam and Propofol for Postoperative Anesthesia Satisfaction in Outpatient Gynecological Surgery: A Randomized Clinical Trial
比较瑞马唑仑和丙泊酚对门诊妇科手术术后麻醉满意度的影响：一项随机临床试验
Xu-Lin Wang, Ling-Ling Dai， Yan-Na Li, Jian-Wen Zhang, Ming-Cui Qu, Yao-Yao Zhou, Na Xing
目的：本研究旨在比较瑞马唑仑和丙泊酚对门诊妇科手术患者术后麻醉满意度的影响。
患者和方法：这是一项单中心、开放标签、非劣效性、随机临床试验。 纳入年龄≥18岁、在镇静下接受门诊妇科手术的患者。参与者被随机分配接受瑞马唑仑或丙泊酚镇静。 主要终点是术后即刻麻醉满意度评分，通过爱荷华州麻醉满意度量表（ISAS）进行评估。
结果：168 名患者被随机分配至瑞马唑仑组 (n = 84) 或丙泊酚组 (n = 84)。 手术后立即的平均 ISAS 评分，瑞马唑仑组为 1.7 (0.6)，丙泊酚组为 2.0 (0.7)（差异，–0.2；97.5% 置信区间 [CI]：–0.5 至 –0.0；p = 0.02），表明非劣效性。瑞马唑仑组麻醉后监护室 (PACU) 停留时间长于丙泊酚组（27.6 [9.1] 分钟 vs 22.4 [7.0] 分钟；差异 5.2 [95% CI：2.7 至 7.6] 分钟；p < 0.001）。与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组出现高强度注射痛的频率较低（3.6% vs 45.2%；差异，–41.7% [95% CI：–54.2% 至 –29.1%]；p < 0.001）。 术后立即瑞马唑仑组的恶心评分高于丙泊酚组。 术后第 1 天，瑞马唑仑组的疼痛、恶心、睡眠质量、焦虑和抑郁评分高于丙泊酚组。两组之间的不良事件和其他次要终点的发生率相当。
结论：在门诊妇科手术患者术后麻醉满意度方面，瑞马唑仑不劣于丙泊酚。 因此，应将其视为此类手术中新的镇静替代方案。
在成本效益、患者便利性、快速康复以及降低感染和呼吸道并发症风险等目标的推动下，在门诊环境中进行小型妇科手术已成为越来越明显的趋势。此类手术中有效的疼痛管理至关重要，确保手术的安全和成功进行以及患者的舒适度，这是门诊妇科手术的主要目标。尽管有各种镇痛方式，包括局部麻醉、口服或静脉注射镇痛药、镇静和全身麻醉，许多患者在这些手术期间仍然会经历中度至重度疼痛。研究表明，深度镇静可能是该人群的更好选择，并且可以降低麻醉相关并发症的发生率。
目前，用于门诊妇科手术的镇静药物选择很少。 由于起效快、半衰期短、恢复快，丙泊酚成为门诊手术的首选镇静剂。它与阿片类药物联合使用，可有效用于门诊妇科手术的镇静，包括刮宫术、宫腔镜手术等。然而，其使用引起了对不良反应的严重关注，包括低血压、低氧血症和注射疼痛。此外，咪达唑仑是另一种常用的镇静剂，可降低低血压或注射痛的风险。 与丙泊酚相比，呼吸抑制。 然而，其起效缓慢和半衰期延长导致苏醒延迟，这对于短期门诊手术可能并不理想。因此，研究新型镇静剂以扩大临床医生的选择至关重要。
瑞马唑仑是一种新型苯二氮卓类药物，具有起效快、血流动力学稳定和可逆性等优点。 研究表明，瑞马唑仑是一种安全有效的镇静或麻醉剂，适用于多种手术，包括胃肠道内窥镜检查、内镜逆行胰胆管造影 (ERCP)、支气管镜检查和手术。宫腔镜检查。此外，瑞马唑仑已被用于泌尿外科和甲状腺手术中的诱导和维持麻醉。值得注意的是，研究表明，使用瑞马唑仑镇静进行胃肠内窥镜检查和支气管镜检查的患者所报告的满意度评分与患者的满意度相当或超过 用丙泊酚镇静。然而，有关在门诊妇科手术中使用瑞马唑仑的数据，特别是在患者满意度方面，数据有限。
现代麻醉学越来越强调以患者为中心的研究终点，例如生活质量和满意度。因此，本研究使用爱荷华州麻醉满意度量表（ISAS）来评估患者对麻醉的满意度，旨在评估麻醉的有效性和安全性。门诊妇科手术中使用瑞马唑仑镇静。我们假设在门诊妇科手术的术后麻醉满意度方面，瑞马唑仑不劣于丙泊酚。
材料和方法
研究设计
这项单中心、开放标签、非劣效性、随机临床试验于2023年10月至2024年3月在中国三级医疗中心（郑州大学第一附属医院，中国郑州）进行。预注册批准（2023年- KY-0837-002）是从机构审查委员会获得的。该研究已在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2300075545），并遵循试验报告综合标准（CONSORT）指南进行试验报告。此外，该研究符合《赫尔辛基宣言》，所有参与者均提供了书面知情同意书。
研究人群
年龄≥18岁且在镇静状态下接受门诊妇科手术的患者符合纳入条件。如果患者符合以下任何标准，则被排除在研究之外：BMI ≥ 30 kg/m²； 困难气道； 已知对苯二氮卓类药物、阿片类药物或丙泊酚过敏； 酒精依赖或毒瘾； 严重痴呆或语言障碍； 有精神分裂症、帕金森病、癫痫或重症肌无力病史； 需要母乳喂养； 麻醉苏醒延迟史； 拒绝参加； 参与其他临床试验。
随机化和盲法
一名未参与患者招募的统计学家使用 R 软件生成随机序列，将患者以 1:1 的比例分配至瑞马唑仑组或丙泊酚组。 使用置换块随机化方法，块大小为 4、6 或 8。然后根据该随机序列生成编号和密封的不透明信封，并由麻醉师用于患者分配。由于这两种药物外观独特，麻醉师对分组分配不知情，而患者、临床医生和结果评估人员仍然不知情。
手术程序
术前禁食 8 小时固体食物和 2 小时液体食物是标准做法。到达手术室后，建立外周静脉通路。对脉搏血氧饱和度、心电图和心率进行连续监测。无创血压每隔三分钟自动测量一次。从手术开始直至患者出院，持续注射生理盐水。我们的妇科门诊手术设施中的麻醉机和标准设备一应俱全。在诱导前进行预氧合，然后在整个镇静过程中通过面罩给氧（6 L/min）。手术过程中使用改良观察者警觉性/镇静评估量表 (MOAA/S) 监测镇静深度，麻醉师每分钟进行一次评估。由于具有气道管理专业知识的麻醉师是中国的主要麻醉医师，因此我们选择在深度镇静（MOAA/S < 2）下进行手术。为了诱导患者镇静，首先推注瑞马唑仑（0.2-0.3 mg/kg）或丙泊酚（1.5-3 mg/kg），然后单次静脉注射瑞芬太尼（0.5-1 µg/kg）。 给予补充剂量的瑞马唑仑（2.5 mg）或丙泊酚（0.5 mg/kg）以维持镇静。 如果手术期间观察到镇痛不足，可以给予瑞芬太尼 10-20 µg。如果在给予初始推注剂量后 15 分钟内，给予 5 次追加剂量但未达到所需的镇静水平或满足手术要求，则给予 50 mg 丙泊酚救援药物。 所有患者服用的补充药物包括地塞米松（5 mg）、丙帕他莫（2 g）和帕洛诺司琼（0.25 mg）。
手术后，当患者苏醒时（MOAA/S≥4），他们被转移到麻醉后监护室（PACU）继续监测。在 PACU 中，每五分钟评估一次 Aldrete 评分。 患者仅在 Aldrete 评分达到至少 9 分后才出院，且没有出现恶心或头晕等明显不良反应。
整个手术过程中保持自主呼吸。 如果出现气道阻塞或低氧血症，则采用下颌推力或下巴抬高、插入口腔气道或面罩通气等干预措施，脉搏氧饱和度低于 90% 表明存在低氧血症。心动过缓的定义是心率低于每分钟 50 次，需要静脉注射阿托品（0.5 毫克）治疗。心动过速的定义是心率超过每分钟 100 次，可通过补充液体或静脉注射艾司洛尔（20 毫克）来控制。低血压的定义是收缩压低于 90 mmHg 或较基线下降超过 20%，治疗包括服用麻黄碱（6 毫克）。高血压的定义是收缩压超过 180 mmHg 或较基线升高超过 20%，治疗方法包括加深麻醉或静脉注射艾司洛尔（20 mg）。体动被定义为干扰手术的运动，需要使用镇静剂来促进手术。
患者在术前访谈期间提供了有关其基线特征的信息。 与手术和镇静相关的所有信息，包括手术持续时间、镇静持续时间、使用的麻醉剂类型、MOAA/S 评分和不良事件，均由麻醉师在镇静期间记录。此外，手术后立即评估医生对镇静的满意度。到达 PACU 后 30 分钟或出院时（以先发生者为准）评估疼痛、恶心和麻醉满意度评分。术后第一天上午8:00至9:00之间，通过微信向患者发送随访调查问卷，内容包括疼痛评分、恶心、麻醉满意度、焦虑和抑郁评分以及睡眠质量。
结局
主要终点是术后即刻麻醉满意度评分。 ISAS 由 11 个问题组成，每个问题都有本研究中使用的 6 个可能的答案。回答的评分范围为 –3 至 +3。11个问题的平均分构成患者最终的麻醉满意度评分。
次要终点包括（1）术后第1天麻醉满意度评分； （2）高强度注射痛的发生率（0=无痛；1=轻度疼痛；2=中度疼痛；3=重度疼痛；评分≥2表示高强度疼痛）；（3）镇静 成功率（我们将成功镇静定义为在任何连续 15 分钟间隔内无需救援药物或超过 5 剂瑞马唑仑或丙泊酚 [不包括瑞芬太尼] 即可完成手术）； (4) 术后立即和 1 天的疼痛评分 （数字评定量表 [NRS]；范围，0-10；0 代表无疼痛，10 代表最严重的疼痛）； (5) 术后立即和 1 天的恶心评分（NRS；范围，0-10；0 表示没有，10 表示非常严重）；(6) 达到警觉的时间（从最初给药到警觉的时间 [MOAA/S ≥ 4]，以及从最终给药到警觉性[MOAA/S≥4]）； (7) PACU 住院时间（从 PACU 入院到出院）； （八）出院时间（首次给药至出院、末次给药至出院）； (9) 临床医生满意度（范围，1-5；1 = 非常不满意；2 = 中度不满意；3 = 既不满意也不是不满意；4 = 中度满意，5 = 非常满意）； (10) 术后第 1 天的睡眠质量（NRS；范围，0-10，其中 0 代表最佳睡眠质量，10 代表最差睡眠质量）； (11) 术后第 1 天焦虑和抑郁评分（医院焦虑评分） 抑郁量表 [HADS]；范围为 0-42；得分为 15 或更高表示严重的心理困扰）。
统计分析
之前的研究已经证实，ISAS 0.6 的偏差具有统计显着性。在本研究中，我们将非劣效性界限设置为 –0.6. 我们的初步数据表明，术后即刻 ISAS 评分表现出标准差 (SD) 1.06。每组需要 67 名患者的样本量才能建立非劣效性，单侧 α 水平为 0.025，功效为 0.90。考虑到 20% 的预期退出率，最终样本量为每组 84 名参与者。
使用夏皮罗-威尔克检验评估数据的正态性。正态分布的数据以平均值 (SD) 表示，而非正态分布的数据以中位数（四分位距）报告。分类数据以计数（百分比）的形式呈现。主要分析使用了随机人群和符合方案人群的数据。主要结果使用广义估计方程，使用稳健方法计算标准误差，并将工作相关结构设置为独立的。该模型包括治疗、时间点（分类）以及治疗与时间点之间的相互作用作为自变量。各组之间术后即刻麻醉满意度评分的平均差异及其 97.5% CI 均源自该模型。此外，使用相同的模型来估计术后第 1 天麻醉满意度评分的平均差异和相关 CI。
进行亚组分析以进一步研究主要终点。 亚组的定义依据包括婚姻状况（已婚与未婚）、手术类型（刮宫术与其他手术）、教育水平（大学或更高水平与大学以下水平）、术前综合 HADS 评分（评分 ≥ 15 与评分 < 15） 、术前焦虑HADS评分（评分≥7 vs评分<7）、术前抑郁HADS评分（评分≥7 vs评分<7）、术前恶心评分（评分> 3 vs评分≤3）。估计每个亚组的平均差异和 95% CI。
使用随机人群进行次要终点分析。 使用广义估计方程、Mann-Whitney 检验或 t 检验分析连续变量，而使用 χ2 检验或 Fisher 精确检验分析分类变量。所有分析均使用 R 软件（版本 4.3.3）进行。除主要终点外，所有分析均以 p < 0.05 的统计显着性水平进行。
结果
本研究共有 200 名患者入组，其中 168 名患者被随机分组：84 名患者属于瑞马唑仑组，84 名患者属于丙泊酚组（图 1）。 瑞马唑仑组的两名患者接受了救援药物，但仍纳入最终分析。 最终，168 名患者纳入随机分析，166 名患者纳入符合方案分析。两组之间的基线数据具有可比性（表1）。 平均 (SD) 年龄为 31.0 (7.1) 岁，168 名参与者中有 134 名 (79.8%) 接受了扩张和刮宫术。
手术和镇静的详细信息见表 2 和图 2。在镇静期间，瑞马唑仑组 MOAA/S 评分为 0 或 –1 的时间比例显着低于瑞马唑仑组 (14.3 [8.7] % 与 10.7 [7.7] %；差异，3.6 [95% CI：1.1 至 6.1] %；p = 0.005）。然而，两组之间 MOAA/S 评分为 4 或 5 的时间比例相当（18.4 [5.4] % vs 18.9 [6.9] %；差异，–0.5 [95% CI: –2.4 至 1.4] % p = 0.6)。手术时间（7.0 [5.0–9.0] 分钟与 6.5 [5.0–9.0] 分钟；差异 0.5 [95% CI：–1.0 至 2.0] 分钟；p = 0.44）或镇静时间（11.5 [ 10.0–14.0] 分钟 vs 11.0 [9.0–13.0] 分钟；两组之间差异为 0.5 [95% CI：–1.0 至 2.0] 分钟；p = 0.30）。在整个镇静期间，瑞芬太尼剂量没有观察到显着差异（75.0 [70.0–90.0] µg 与 70.0 [60.0–80.0] µg；差异，5.0 [95% CI：0.0 至 10.0] µg；p = 0.08） 两组之间的差异以及补充剂量的频率（1.5 [1.0–3.0] vs 1.0 (1.0–2.0)；差异，0.5 [95% CI: 0.0 to 1.0]；p = 0.14）相似。
在随机人群中，瑞马唑仑组手术后立即的平均 (SD) ISAS 评分为 1.7 (0.6)，而丙泊酚组为 2.0 (0.7)（未经调整的差异，–0.2；97.5% CI：–0.5 至 –0.0） ，p = 0.02）。在符合方案分析中，瑞马唑仑组术后立即 ISAS 的平均 (SD) 评分为 1.7 (0.6)，而丙泊酚组为 2.0 (0.7)（未经调整的差异，–0.2；97.5% CI：–0.5） 至 –0.0，p = 0.02）。在随机人群和符合方案人群中，单侧 97.5% CI 的下限满足非劣效性标准（裕度为 –0.6；图 3）。在亚组分析中，没有任何特征显着改变瑞马唑仑对主要结局的影响（图 3）。
术后第 1 天，瑞马唑仑组和丙泊酚组的 ISAS 评分分别为 1.9 (0.7) 和 2.1 (0.6)（差异，–0.1；95% CI：–0.3 至 0.1，p = 0.17）。瑞马唑仑组中高强度注射痛的发生率低于丙泊酚组（3.6% vs 45.2%；差异，–41.7% [95% CI：–54.2% 至 –29.1%]；p < 0.001）。瑞马唑仑组的镇静成功率为 97.6%，丙泊酚组为 100%（差异，– 2.4%；95% CI：–6.3% 至 1.5%）。虽然两组患者术后即刻疼痛评分没有显着差异（2.4 [2.0] vs 2.6 [1.8]；差异，–0.2 [95% CI：–0.8 至 0.4]；p = 0.50），但瑞马唑仑组 术后第 1 天表现出比丙泊酚组更高的疼痛评分（1.1 [1.2] vs 0.7 [0.9]；差异 0.4 [95% CI：0.1 至 0.7]；p = 0.02）。瑞马唑仑组的术后恶心评分显着高于丙泊酚组，两者均在术后立即进行（0.7 [1.6] vs 0.2 [0.7]；差异，0.5 [95% CI：0.1 至 0.9]；p = 0.01）。术后第 1 天（0.9 [1.6] vs 0.4 [0.8]；差异，0.5 [95% CI：0.1 至 0.9]；p = 0.01）。瑞马唑仑组的 PACU 停留时间比丙泊酚组显着延长（27.6 [9.1] 分钟 vs 22.4 [7.0] 分钟；差异 5.2 [95% CI：2.7 至 7.6] 分钟；p < 0.001）。与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组第一次和最后一次给药之间的持续时间显着延长（41.7 [10.7] 分钟 vs 35.3 [8.7] 分钟；差异 6.4 [95% CI：3.4 至 9.4] 分钟；p < 0.001；36.1 [10.7] 分钟与 29.6 [7.2] 分钟；差异，6.5 [95% CI：3.7 至 9.3] 分钟；两组之间在从第一次给药到警觉的时间、从最后一次给药到警觉的时间或临床医生满意度方面没有观察到显着差异。瑞马唑仑组的睡眠质量评分显着高于丙泊酚组（4.2 [3.0] vs 2.5 [2.4]；差异，1.8 [95% CI：0.9 至 2.6]；p < 0.001）。与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组术后第 1 天的焦虑 HADS 评分显着更高（4.9 [3.3] vs 3.9 [2.7]；差异，1.0 [95% CI：0.1 至 2.0]；p = 0.03）。同样，瑞马唑仑组术后第 1 天的抑郁 HADS 评分显着高于丙泊酚组（4.9 [3.6] vs 3.6 [3.3]；差异，1.3 [95% CI：0.2 至 2.4]；p < 0.02， 表 3）。
两组患者术中不良事件发生率无显着差异，包括心动过缓、心动过速、低血压、高血压、低氧血症和气道干预的复合以及身体运动（表4）。
讨论
这项随机临床试验比较了接受瑞马唑仑或丙泊酚镇静的门诊妇科手术患者的麻醉满意度，证明了瑞马唑仑不劣于丙泊酚。
我们的研究建立在先前研究中提出的现有证据的基础上。 两项随机对照试验表明，瑞马唑仑和丙泊酚在宫腔镜检查患者中的镇静成功率相当， 与我们研究的次要结果一致。 我们的试验与这些研究之间的主要区别在于，我们研究的主要结果是患者麻醉满意度。 此外，我们的研究人群不仅包括接受宫腔镜检查的患者，还包括接受宫腔镜手术和刮宫手术的患者。 此外，两项随机对照试验显示，与丙泊酚相比，瑞马唑仑具有优越的安全性，而我们的研究发现不良事件发生率没有显着差异。 对这些不同研究结果的可能解释包括纳入年轻患者，这可能减轻两组之间不良事件发生率的差异，以及根据主要研究终点确定样本量，这可能不足以识别潜在差异。
为了评估结果的稳健性，根据前瞻性定义的类别进行了亚组分析。 分析显示治疗分配和亚组之间没有交互作用，这表明瑞马唑仑和丙泊酚对患者麻醉满意度的影响在各个亚组中是一致的。 然而，我们承认这种分析可能不够有力，应被视为探索性的。
我们选择患者麻醉满意度作为我们研究的主要终点，因为它对于全面评估镇静效果很重要。 对以患者为中心的结果的日益关注支持在围手术期研究中使用这些措施。 我们的研究中使用 ISAS 来评估患者满意度 与麻醉。ISAS 旨在评估接受监测麻醉护理 (MAC) 的患者的满意度，已广泛应用于各种研究环境。
我们的研究表明，与丙泊酚相比，瑞马唑仑用于门诊妇科手术患者镇静时会延长出院时间。 然而，恢复完全警觉所需的时间没有观察到显着差异。 这些结果与荟萃分析形成部分对比，荟萃分析表明瑞马唑仑和丙泊酚在胃肠内窥镜检查中表现出完全警觉和出院镇静所需的时间相同。 这种观察到的差异可能归因于不同医疗中心 PACU 出院标准的差异 。除了遵守至少 9 分的标准 Aldrete 评分外，我们机构还强调不存在明显的不良反应，例如恶心或头晕。值得注意的是，我们研究中的瑞米马佐仑组患者报告术后恶心评分较高，这可能导致出院时间延长。
我们的研究表明，瑞马唑仑组在术后第一天表现出较高的疼痛和恶心评分。然而，两组之间的麻醉满意度水平相当。 造成这种情况的可能原因有两个。 首先，尽管瑞马唑仑组报告了较高的疼痛和恶心评分，但值得注意的是术后麻醉满意度是通过十一个维度进行评估的。 其次，两组都经历了轻度疼痛（NRS 评分 ≤ 3）和轻度恶心（NRS 评分 ≤ 3），34,48 这表明疼痛和恶心对满意度的负面影响很小。
本研究中低氧血症的发生率高于之前报道的。这种差异可能归因于几个因素。 我们使用复合终点评估低氧血症，其中包括低氧血症的发生和气道干预的必要性。 因此，我们的分析中纳入了一些需要气道干预但未出现低氧血症的患者。 值得注意的是，即使没有气道干预，这些患者也可能不会出现低氧血症。 此外，更深程度的镇静与低氧血症发生率增加有关，这也可能有助于我们的发现。
与之前的研究一致，我们的研究观察到与丙泊酚相比，瑞米玛佐仑注射疼痛的发生率降低。然而，两组在术后即刻疼痛或操作者满意度方面没有观察到显着差异。 有趣的是，术后第一天，瑞马唑仑与焦虑、抑郁、睡眠质量、疼痛和恶心评分增加相关，这值得进一步研究。
我们的研究有几个局限性。 首先，这是一项单中心研究。 因此，有必要通过多中心研究进行验证，以提高我们研究结果的普遍性。 其次，尽管麻醉师知道患者分组情况，但我们确保结果评估者对随机分配不知情，以尽量减少偏差。 第三，纳入的患者并不能充分代表人群，因为他们主要接受了扩张和刮宫以及诊断或手术宫腔镜检查等手术，这可能会限制我们研究结果的外推。 第四，本研究结果仅适用于门诊的短程手术，存在一定的局限性。 最后，我们的研究使用了受当地实践影响的更深层次的镇静剂，这可能限制了我们结果的普遍性。
结论
在接受门诊妇科手术的患者的麻醉满意度方面，瑞马唑仑表现出不劣于丙泊酚。 因此，应将其视为此类手术中新的镇静替代方案。
整理/summer
排版/叮当丸子麻
