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关注阿尔茨海默病（AD）研究的人，对郁金泰这个名字想必一定熟悉，其科研履历丰厚，果叔发现居然还是一位“80后”青年学者，说来真是惭愧惭愧，还需继续努力才行啊！
复旦大学附属上海医学院郁金泰教授团队专注于神经系统疾病，尤其是阿尔茨海默病的研究。团队曾运用多组学整合策略发现老年痴呆药物治疗新靶点；利用人工智能分析蛋白质组学数据，发现诊断阿尔茨海默病准确度高达98.7%的新型生物标志物。该团队的研究为相关疾病的诊断、治疗和预防提供了重要依据和新方向。
说到如何聚焦临床科研问题，那郁教授团队可谓当仁不让，一系列的成果产出也证明为解决临床难题做的确实很不错。果叔要分享一篇近期该团队的佳作，发表在《Alzheimers & Dementia》上的研究论文，看完能收获不少思路idea，先码住再看下去~
研究团队利用英国生物银行（UK Biobank）数据库，通过全外显子组测序分析，识别了与阿尔茨海默病及其相关痴呆症（ADRD）相关的新基因（包括FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2等），结合罕见变异和常见变异的外显子组关联研究（ExWAS），揭示了ADRD的遗传基础。PS：对数据库挖掘感兴趣，想聚焦临床问题快速发文，但是数据分析上比较棘手，有难题来找果树帮你解决啊~当然有余力的情况下，果树这里专业的技术指导课程（可试听）也能帮你快速上手分析，滴滴果叔来了解吧~
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题目：全外显子组测序分析确定了阿尔茨海默病和相关痴呆的新基因
期刊：Alzheimers & Dementia（IF:13.0）
发表时间：2024年8月11日
公众号后台回复“111”领取文献资料，文件编号：241011
研究背景
阿尔茨海默病（AD）及其相关痴呆（ADRD）具有较高遗传度，但已知基因仅能部分解释。全外显子组测序（WES）可发现罕见的因果和蛋白质编码变异，本研究利用英国生物银行（UK Biobank）的 WES 数据，对 ADRD 进行基因层面的外显子组关联研究（ExWAS）。
研究设计
来自UKB中基于基因的ADRD表达的显著 (FDR调整的) 结果
研究结果
1.ExWASs 识别 ADRD 相关基因
基于基因的 ExWAS 识别出 11 个与 ADRD 风险相关的基因，包括 5 个新基因（FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1、TGM2）和 6 个已报道基因；单变体 ExWAS 识别出 2 个新基因（SLCO1C1、NDNF）和 13 个已报道基因。条件分析表明部分基因独立于附近的常见变异，且基因与 PRS 对 ADRD 有联合效应。
UKB中ADRD的基于基因的 (A) 和单变体 (B) ExWASs的曼哈顿图
UKB中ADRD的单变体表达的显著 (FDR调整) 结果
2.ADRD 相关基因的验证
在 ADES + ADSP 和 Finngen 研究中验证了部分基因与 ADRD 的关联。对基因表达数据的分析表明部分基因在 AD 患者和健康对照的特定脑区存在差异表达。
已鉴定的新基因的基因结构模式图
从基于基因的 ExWASs和PRS中鉴定出的基因对ADRD风险的综合影响
3.ADRD 相关基因的生物学功能
基因在表型上主要富集于 AD 或 AD 家族史；在组织中差异表达于多个脑区和部分其他组织；在细胞中广泛表达于神经元和胶质细胞，在小胶质细胞中相对较高；在通路中主要富集于淀粉样 β 蛋白形成、代谢和清除等。最后从PPIN 分析中提取出多个基因簇，具有不同的功能富集。
4.基因在 ADRD 中的因果关系和预测性能
MR 分析表明部分基因表达或 pre - mRNA 剪接与 ADRD 显著相关。Cox 回归分析表明基于基因的 ExWAS 识别的基因效应量高于单变体 ExWAS 识别的基因，部分新基因增加了 ADRD 风险。
5.新基因在药物开发中的潜力
DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1 和 NDNF 可能是有效的药物靶点。
文章小结
该研究利用大规模外显子测序数据，识别出 ADRD 相关的新基因和变异，验证了部分已确立的遗传因素，为 ADRD 的遗传病因提供了新证据，有助于理解其遗传结构、病理机制和治疗靶点。如果我们能把研究中的新基因应用到自己的研究中，是不是就有机会弯道超车，发表一篇让人眼前一亮的论文呢？而且，果叔觉得这篇文章的方法设计也很巧妙，不仅关注了罕见变异，还把常见变异纳入了研究范围，这种全面的分析方法简直就是我们寻找疾病相关基因的利器呀~PS：方法学到没，如果还是差点意思需要点拨一下？来上果树的专业课程帮你啊，4-5节课让你快速入门，上手实操！最近还在送课噢，赶紧来试试吧~
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