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果叔今天要分享一篇8月份刚刚发表的MR相关文章，来看看什么是真正吸引审稿人的题材！来自华中科技大学同济医学院附属同济医院骆翔教授团队最近发表在《Journal of the American Heart Association》上的文章，题为“Lipids, Apolipoproteins, Lipid-Lowering Drugs, and the Risk of Cerebral Small Vessel Disease: A Mendelian Randomization Study”。该研究是一项孟德尔随机化研究，探讨了脂质或载脂蛋白特征在脑小血管疾病（CSVD）中的因果作用，以及降脂干预对该疾病的影响。作者选择了满足MR分析核心假设的遗传变异作为工具变量，这些变异与血清脂质水平相关，且不与混杂因素高血压显著相关。进行单变量分析、中介分析以及药物靶点的MR分析确定编码脂质修饰药物靶点的基因变体对 CSVD 结果的影响。PS：拿不准选题就没法顺利开展科研，果叔能够助力大家开个好头，技术方法也不用操心，自然也不会落下，专业的保姆级别教程，小白很容易上手。包括大家都想要的服务器，通通都有，感兴趣的朋友欢迎扫码找果叔了解！
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²题目：血脂、载脂蛋白、降脂药物和脑血管疾病的风险:一项孟德尔随机研究
²杂志：J Am Heart Assoc
²影响因子：IF=5.0
²发表时间：2024年8月
研究背景
CSVD 的发病机制尚不清楚，血清脂质在其中的作用存在争议，传统观察性研究受限于方法学局限性，无法推断血清脂质与卒中发生的因果关系，孟德尔随机化（MR）可评估风险因素对结果的因果效应。
数据来源
1、获取相关数据：从公开的全基因组关联研究中提取血清脂质（LDL - C、HDL - C、甘油三酯、ApoB、ApoA - I）和不同脂蛋白组分水平的遗传工具数据，以及 SVS 和 WMH 体积的数据。
2、确定数据来源：LDL - C、HDL - C、甘油三酯、ApoA - I、ApoB 和不同脂质分数在特定大小脂蛋白颗粒中的汇总统计数据来自英国生物银行；SVS 数据来自 MEGASTROKE 联盟；WMH 体积数据来自英国生物银行。
研究思路
设定选择标准：遗传变异应在全基因组显著性水平 P < 5e - 8，基于 10000kb 的聚类窗口进行聚类，连锁不平衡 r² < 0.001，F - 统计量用于量化工具的强度（排除 F - 统计量 < 10 的弱工具），且不与混杂因素高血压显著相关（P < 5e - 8）。
选择具体区域：选择 HMGCR、NPC1L1、PCSK9、PPARA、APOB、LPL、LDLR、CETP、APOC3 和 APOA5 等区域的工具变量，这些变量与相关血清脂质特征（LDL - C、HDL - C 或甘油三酯）相关，且相关性不强（r² < 0.3，聚类窗口 < 100kb）。
MR 分析：使用逆方差加权（IVW）荟萃分析估计总体因果效应，并进行多种敏感性分析。
中介分析：采用两步法确定血清脂质特征与 CSVD 表现之间因果关联的中介因素。
主要结果
1.血清脂质水平对 CSVD 表现的遗传决定性因果效应
遗传倾向导致的低高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）水平、高甘油三酯水平和低载脂蛋白 A - I（ApoA - I）水平与 SVS 风险较高相关，低 HDL - C 水平与较大的 WMH 体积相关；
而高低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平与 SVS 和 WMH 体积的相关性无统计学意义。
2.特定大小脂蛋白颗粒组分的遗传决定性因果效应对 CSVD 表现的影响
极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒中胆固醇水平升高、中大型高密度脂蛋白（HDL）颗粒中胆固醇和胆固醇酯水平降低、中间密度脂蛋白（IDL）和中大型低密度脂蛋白（LDL）颗粒中甘油三酯水平升高与 SVS 风险较高相关；中小 HDL 颗粒中胆固醇水平较低与较大的 WMH 体积相关，但未达到统计学意义。
3.脂质特征与 CSVD 表现之间因果关联的中介因素
高血压在介导 HDL - C 对 SVS 和 WMH、甘油三酯对 SVS 的因果效应中占比最高，其他中介因素还包括 2 型糖尿病、性激素结合球蛋白、刺鼠相关蛋白、腰臀比、用力肺活量和抑郁情绪等。
4.基因特异性分析药物代理变体对 CSVD 表现的影响
HMGCR 和 NPC1L1 介导的 LDL - C 水平降低、CETP 介导的 HDL - C 水平升高与 SVS 风险降低相关，而与 WMH 体积无关；ApoA5 和 ApoC3 介导的甘油三酯水平升高与较大的 WMH 体积相关。
引发讨论
该研究发现 HDL - C、甘油三酯和 LDL - C 等血清脂质在 CSVD 发病机制中起重要作用，高血压在介导高脂血症与 CSVD 的因果关联中起重要作用，降脂策略可考虑用于预防 SVS 而非 WMH，但仍需进一步的随机对照试验验证其益处。
文章小结
1.该 MR 研究表明，甘油三酯和 VLDL - C 水平升高以及 HDL - C 水平降低的遗传倾向与 SVS 风险较高相关，而只有 HDL - C 水平降低可能导致较大的 WMH 体积（创新点1）；
2.遗传预测的高血压在介导高脂血症与 SVS 和 WMH 的因果效应中排名第一（创新点2）；
3.降脂药物可考虑用于 SVS 的治疗和预防（临床转化的价值和意义）。
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