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科研进展
Source: © Yi Jiang et al/Springer Nature Limited 2024 酶可以在不使用保护基团的情况下对天然糖分子进行官能化，但实验室中的人工合成是很难实现这一点的
这篇论文的作者们发展出一种“反应性中间体”，其在实验室条件下保持稳定，并且很容易与各种亲核试剂（包括蛋白质）结合。
Source: © Yi Jiang et al/Springer Nature Limited 2024
该团队报道的新方法是模仿酶来实现天然糖的异头碳 (anomeric carbon) 官能化，具有位点和立体选择性并且无需保护基（R，功能团；LG，离去基团；B，碱基；NTP，核苷三磷酸；NDP，核苷二磷酸；Dha，脱氢丙氨酸）
“这种方法直接将天然糖（自然界中最丰富的形式）转化为各种类型的糖基化合物和糖蛋白”，这项研究的共同负责人、新加坡国立大学 Ming Joo Koh 副教授解释说，“我们发展出了一个强大的平台，可以直接使用天然糖作为底物实现转化。”
该方法的灵感来自酶促糖基化反应，其中异头碳位置被激活，然后以位点选择性和立体控制的方式被底物取代。在这种情况下，研究人员们使用吸电子的硫醇取代异头羟基。这种中间体易于分离，并且足够稳定，可以在实验台上维持稳定数月而不会发生任何降解或分解。然而，一点点光照就会激发出他的反应性。Koh 教授说：“硫代糖苷 [中间体] 具有足够的氧化还原活性，可以在蓝光、还原剂和碱的存在下实现带有立体控制的光诱导糖基化反应。”
Carolyn Bertozzi
2021 年诺贝尔奖得主
Bertozzi 教授继续说到：“过去，自由基 C–糖苷化反应需要更多步骤，并且需要使用有毒的金属引发剂——这可不是什么好事！”即使是最优的方法（对天然糖也有效）也需要四五个步骤，有时还需要使用刺激性试剂，会产生大量废料。Bertozzi 教授补充到：“使用光氧化还原自由基机制是一个聪明的选择，因为这种化学反应温和、选择性强，并且与水溶剂兼容，而水溶剂是游离糖底物所必需的。”
英国布里斯托大学糖化学专家 Carmen Galán 教授解释说：“这是该领域非常令人兴奋的进展，特别是该过程简单且非常高效，需要的试剂都是现成的。”她补充到：“尽管该领域取得了许多进展，但糖苷的立体选择性化学合成仍然是一项艰巨的挑战。”
Galán 教授解释说，为了获得类似的结果，大多数糖基化反应“依赖于在异头位置引入潜在的离去基团，在亲核试剂进攻下会被活化从而发生偶联反应”。此外，她解释说，其它保护基通常提供区域和立体选择性，但具体选用哪种保护基就要因“糖”而异了。保护、脱保护和所有额外步骤（可能还有纯化过程）的复杂性是糖苷化合物合成中的巨大瓶颈。
该篇最新论文的作者们则克服了大多数阻碍。“该方法通过使用‘封端反应’活化异头醇并产生反应性中间体，从而避免在糖基供体中使用保护基”，Galán 教授继续说到。中间体经历光诱导反应并与碳、硫、硒或氧形成糖苷键。她说，所有这些“高价值”化合物都来自“非常干净”的工艺。“条件温和，可以更好地控制并减少副产物......非常让人联想到天然的酶促过程。”
“大自然也在做同样的事情”，这项研究的共同负责人、英国牛津大学 Ben Davis 教授指出，“这很了不起，我们体内充满了 UDP-葡萄糖，这是一种稳定但具有高反应性的糖，一直在我们体内流动。但它在到达正确的地方之前什么也不会发生。”硫代糖苷中间体也发生了类似的事情，在灯亮之前，它一直稳定且安全。“我们发现了另一个‘甜蜜地带’，可以将潜在的反应性存储在不受保护的 [糖] 分子中，随时可用。”
糖基化的多功能性延伸到蛋白质的直接功能化，而这对化学家们来说迄今为止也相当复杂。“我对生物相容性条件下蛋白质的自由基 C–糖基化印象深刻”，Bertozzi 教授说，“这丰富了生物技术可用的蛋白质修饰方法工具箱。”由于“封端”硫代糖苷中间体的长期稳定性，该概念可以扩大规模并进行产业化。“经过优化后，可以设想使用流动光化学反应器开展一些已知的反应”，Galán 教授补充到。
References
Y Jiang et al, Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07548-0
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