【衡道丨干货】病理基础——子宫内膜非典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变（EAH/EIN）
学术
健康
2025-02-05 19:02
湖南
对于刚进入病理诊断行业的萌新们，厚厚的病理书看起来是如此的晦涩难懂。枯燥的名词，抽象的形容，谜一样的镜下，让病理小白们显得弱小可怜又无助，那么，如何才能快速入门呢？北京市密云区医院病理科辛春杨老师将通过标注详细、讲解清晰、简单易懂的图片与文字，和小伙伴们一起从基础开始学习子宫体肿瘤的系列病理知识。第一期我们已经学习了无非典型的子宫内膜增生，本期为大家带来的是子宫内膜非典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变（EAH/EIN）的病理基础知识。EAH/EIN一直都是病理诊断中的痛点，诊断的一致性和可重复性较差，为了更好的学习EAH/EIN，我们先学习一下它的发展史和每个历史阶段的诊断标准。在1994年以前的几十年里，已经提出并使用了许多不同的子宫内膜增生分类系统。美国经常使用“轻度、中度和重度增生”等术语，而“囊性”和“腺瘤性增生”在欧洲更为流行。但是专家之间术语的混淆和标准的分歧，即使是在同一国家内，也非常明显。 WHO94分类使用腺体复杂性和核非典型性两个标准将子宫内膜增生分成了四种类型：单纯性增生（SH）、复杂性增生（CH）、单纯性非典型增生（SAH） 和复杂性非典型增生（CAH），它们具有不同的进展风险，分别为 <1%、3%、8% 和 29%。腺上皮细胞失去极性，细胞核变圆，核膜不规则，核仁明显，染色质增粗。非典型表现几乎总是灶状。2003版WHO沿用94版诊断标准，2003版WHO配图：复杂性非典型增生A. 腺体密集，细胞浆嗜酸，核增大，极向悄失，核仁明显，在右侧可见残存的无非典型性的囊性扩张腺体（红色虚线）B. 腺体扭曲伴上皮成簇（导致异常极向）并突入腺腔导致出现细胞非典型性。新的EIN分类最初由国际子宫内膜协作小组基于综合的形态学、遗传分子、细胞生物学和预后的研究提出。认为子宫内膜上皮内瘤变 （EIN）是发生基因改变的克隆性腺体增殖，这些腺体最初表现为与背景子宫内膜偏移的局部病灶，最终会扩大并占据整个子宫内膜。EIN 诊断方案有两种: 一种是定量诊断方法(客观)，准确性高，可重复性好，但操作复杂，价格昂贵，因此其普及率相对较低。另一种是组织学诊断方法(主观) ，即组织学EIN 标准。EIN 分类系统组织学标准（必须满足所有标准才能做出EIN诊断）子宫内膜样上皮内瘤变。（A）单克隆EIN病变（绿色虚线）从中心不断向外扩大生长，周围有背景腺体（红色实线）。（B）具有细胞学改变的腺体（黑色实线）面积超过间质的面积。单个组织碎片内病灶的最小直径必须大于1mm才满足EIN标准。（C-F），不同女性EIN细胞学的高倍视图，细胞学变化的特征在患者之间差异很大，受到激素的刺激可能随着时间的推移而改变。核极化程度和细胞质构型在不同病例之间发生变化。然而，在所有情况下，细胞学检查都明显偏离了产生EIN的背景子宫内膜（红色实线，箭头）。图片来自参考资料6。在2014年的新版 WHO 女性生殖系统肿瘤分类中，在概念上接受了EIN系统，用“子宫内膜增生不伴有非典型性(即良性增生) ”和“子宫内膜非典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变”二分类体系取代了1994年的子宫内膜增生四分类系统。- 管状或分支状腺体排列拥挤，并伴有细胞学改变。病变区域内腺体比例超过间质，导致腺体拥挤，仅有少量间质分隔。
- AH/EIN 与无非典型性子宫内膜增生的区别在于细胞核的改变，包括增大、多形性、圆形、极性丧失和核仁。核异型性的质和量都存在变化。由于对这些特征的判读都存在一定程度的主观性，因此，观察者之间的偏差仍是一个问题。
- AH/EIN 常伴有化生性改变，后者不具有临床意义，但由于表现为核圆形和增大，这些改变的存在进一步增加了核异型性判读的困难。因此，在判读核异型性时，应与周围正常腺体的非化生性上皮进行比较，或与没有化生性改变的增生区域比较。
2014版WHO配图：非典型子宫内膜增生/子宫内膜样上皮内瘤变。A 结构改变包括腺体密集，比例超过间质，低倍镜下表现为腺体拥挤。B 受累腺体（绿色虚线）的细胞学表现不同于背景腺体（红色实线），其改变包括核增大、圆形、极性丧失、多形性和核仁显著。2020 分类继续使用 AH/EIN 组合术语，WHO2014系统中最初的1mm尺寸临界值和基于形态研究以排除伪影拥挤，被修改为“足以排除伪影的大小”。因此，一些在 WHO2014中属于亚诊断的小病灶在WHO2020系统中可以归类为 AH/EIN。值得注意的是，WHO2020系统还将 PTEN、PAX-2 或错配修复蛋白的免疫反应性丧失指定为“理想”的诊断标准。这是一个重大进展，因为这是首次建议在子宫内膜癌前病变的诊断工作流程中加入生物标志物。- 管状或分支腺体拥挤聚集，腺体超过间质，导致间质体积减少，病变的大小必须足够大才能排除人为因素（诚然，这是一个主观的衡量标准）。
- 在EAH/EIN区域，结构和细胞学改变的一致变化是显而易见的。患者的核外观各不相同，但总是与病变出现的背景核不同。细胞质变化（各种类型的化生）可能伴有核的非典型性。
- 必须排除常见的类似物（基底层内膜、息肉、不同时期的子宫内膜）。
- 无异型性的子宫内膜增生和EAH/EIN可以根据结构特征（分别为全视野VS局部）和细胞学特征（分别是整个视野为均匀的改变VS与背景腺体细胞形态不同）的组合进行区分。
- PTEN、PAX2或错配修复蛋白表达缺失可能是一种有用的诊断工具。
2020版WHO配图，子宫内膜非典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变。（A）病变区子宫内膜腺体致密（绿色虚线），中间几乎没有间质。2020版WHO配图，子宫内膜非典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变。（B）拥挤腺体的核和细胞质特征不同于中心被包埋的良性腺体（红色实线）。细胞非典型性的特征是腺上皮极性的丧失。细胞核分布不规则，增大，通常呈囊泡状，或者它们可能显示出不同的核仁。通过上述诊断标准的学习，总结一下EAH/EIN阅片的思路：先在低倍镜下扫视所有的组织碎片，寻找腺体拥挤或结构复杂的区域，进而重点观察细胞学改变，病变区腺体细胞学的不典型性可表现为细胞核不同程度的增大、变圆、多形核、极性丧失和核仁。但不少病变改变轻微，判读时很容易带有主观性，此时参照背景良性内膜腺体的形态进行判断，病变区域与背景内膜形态明显不同提示可能为肿瘤性单克隆增生。低倍扫视整个切片，发现在子宫内膜腺体增生的背景中，绿色实线区域内的腺体更加拥挤，分别高倍观察1号和2号区域内腺体。1号区域内腺体拥挤，间质比例减少，腺体与间质比例大于1:1，甚至大于3:1.拥挤区域内腺体（绿色虚线）与背景内残存的一个良性腺体（红色实现）细胞形态明显不同。拥挤区域内腺体细胞具有非典型性，表现为细胞极向丧失，细胞核增大、变圆、多形核、和核仁，与背景良性腺体（右下角绿色框内）细胞学明显不同。拥挤区域内腺体（绿色虚线）与背景内残存的良性腺体（红色实现）细胞形态明显不同。拥挤区域内腺体细胞具有非典型性，表现为细胞极向丧失，细胞核增大、变圆、多形核、和核仁，与背景腺体差异明显（红色实线）。拥挤区腺体（绿色虚线）与背景腺体（红色实线）细胞学明显不同拥挤区域内腺体细胞具有非典型性，表现为细胞极向丧失，细胞核增大、变圆和核仁明显。通过前2个病例，我们发现典型的具有AH/EIN形态的病例还是比较容易诊断的，但是对于一些不那么典型的病例，可能在不同的病理学家之间的诊断就有差异了，最新的文献《Factors associated with interobserver variation amongst pathologists in the diagnosis of endometrial hyperplasia: A systematic review》系统回顾了8 项研究发现，在大多数研究中，即使在专业的妇科病理学家中，观察者间差异也是显著的。间质纤维化，可见不规则厚壁血管（黑色虚线），腺体形态不规则，符合子宫内膜息肉改变息肉内部局部腺体略显密集，不规则，腺体比例略大于间质比例（绿色虚线）密集区域腺体细胞学与背景一个腺体（黑色实线）有差异![]()
![]()
![]()
对于病例3，子宫内膜息肉伴或不伴有AH/EIN，请各位老师在留言区踊跃发表自己的观点，不吝赐教，也请老师们谈谈你们实验室PTEN的使用效果。下一期继续学习AH/EIN的鉴别诊断和免疫标志物使用的最新文献进展，敬请期待。1.Antonio Travaglino, MD,1 Antonio Raffone, MD,2, Gabriele Saccone, MD,2 Massimo Mascolo, MD, PhD,1Maurizio Guida, MD, PhD,2 Antonio Mollo, MD, PhD,2 Luigi Insabato, MD, PhD,1 andFulvio Zullo, MD, PhD2. Congruence Between 1994 WHO Classification of Endometrial Hyperplasia and Endometrial Intraepithelial Neoplasia System. Am J Clin Pathol January 2020;153:40-482.黄雪云，张丽华. 子宫内膜样上皮内瘤变的临床病理学进展. 诊断病理学杂志 2016 年 10 月第 23 卷第 10 期.3.Baak JP, Mutter GL. EIN and WHO94. J Clin Pathol.2005;58:1-6.4.Hao Chen , Amanda L. Strickland ,Diego H. Castrillon. Histopathologic diagnosis of endometrial precancers: Updates and future directions. Seminars in Diagnostic Pathology.Volume 39, Issue 3, May 2022, Pages 137-147.5.Elke A. Jarboe ,George L. Mutter. Endometrial intraepithelial neoplasia. Seminars in Diagnostic Pathology,Volume 27, Issue 4, November 2010, Pages 215-225.6.George L. Mutter, Richard J. Zaino, Jan P.A. Baak, Rex C. Bentley, and Stanley J. Robboy. Benign Endometrial Hyperplasia Sequence and Endometrial Intraepithelial Neoplasia. DOI: 10.1097/PGP.0b013e31802e46967.Chloe A McCoy,Helen G Coleman,Charlene M McShane,W Glenn McCluggage,James Wylie,Declan Quinn,Úna C McMenamin. Factors associated with interobserver variation amongst pathologists in the diagnosis of endometrial hyperplasia: A systematic review. PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0302252 April 29, 2024.8.2003,2014,2020版女性生殖系统WHO分类。
衡道精选
![]()
![]()
本公众号发布所有原创内容，版权均属衡道医学病理诊断中心及相关版权方所有，内容仅供学术交流，如有侵权请联系删除。未经授权的转载是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。投稿、转载或版权疑议，请联系：tougao@histo.cn；商务合作请联系：info@histo.cn。
![]()
衡道病理官网：www.histo.cn
