带你一步步搞懂羟醛缩合反应
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今天我们来聊一聊羟醛缩合反应，羟醛缩合反应是指具有α-H的醛或酮，在酸或者碱催化下与另一分子的醛或酮进行亲核加成，生成β-羟基醛或者β-羟基酮。这些β-羟基化合物可以进一步受热脱水，生成α,β-不饱和醛或酮。这个反应非常重要，可以在分子中形成新的碳碳键，并增长碳链。
按照定义，羟醛缩合反应，它既能在碱性条件进行，也能在酸性条件下进行，所以说我们分别来去介绍这样一个机理。
机理分析
1. 碱性条件机理解析
图 1
首先，我们来探讨在碱性条件下进行的羟醛缩合反应，其反应机理可以参考图1。在这个过程中，需要注意的是，我们通常使用的碱是氢氧化钠或氢氧化钡等。尽管这些碱在一般意义上被认为是强碱，但当涉及到含有α氢的体系时，它们的作用并不表现为强碱。
在碱性环境下，我们可以阐述以下反应机理：首先，丙酮分子中的一个α-氢原子在碱的作用下脱去，形成一个烯醇负离子。由于体系中仍存在丙酮分子，考虑到烯醇负离子特有的两位反应性，其将以碳原子作为亲核位点去进攻另一个丙酮分子的羰基碳并伴随质子化过程。
所形成的结构特点是羟基连接在羰基的β位上，因此，我们称之为β-羟基酮。该反应通常在加热条件下进行，而加热过程往往促使消除反应，最终生成α,β-不饱和醛或酮。
在碱性环境中，羟基通常不被视为一个易于离去的基团。这引发了一个问题：为何在碱性条件下，尽管羟基的离去性不佳，消除反应仍然能够发生？
关键在于这一消除反应的机理。在此过程中，形成的体系是一个高度稳定的共轭碱——烯醇负离子。这种稳定性源于烯醇负离子中的共轭效应，它有助于分散负电荷，从而降低体系的能量。
回顾我们之前关于消除反应的讨论，如果消除反应是先通过形成共轭碱（在这里是烯醇负离子）再发生消除的步骤，那么这种机理通常被称为E1cb机理。
当共轭碱形成后，其拥有的孤对电子便具备了引发消除反应的能力，进而促成双键的形成。这正是即便存在羟基，该结构仍能通过消除反应生成α,β-不饱和醛或酮的根本原因。
2. 酸性条件机理解析
图 2
在酸性环境中，羟基会与酸释放的质子结合，生成了质子化丙酮。随后，在A-的促进作用下，这个α-氢原子会被移除，形成烯醇。
该烯醇在碱性环境下的行为与通常一致，它会与丙酮发生加成反应。在此过程中，体系中的A-离子会夺取一个质子，最终生成β-羟基醛。
在酸性条件下，该体系中的羟基会被质子化，进而转化为水-一个优秀的离去基团，所以接下来可能会发生进一步的质子化反应。此时，我们需要关注这个离去基团（即水分子）所连接的碳原子的级别。如果该碳原子是三级碳，那么在加热的条件下，这个结构就可能通过E1消除机制发生反应，即先形成一个碳正离子中间体，随后经历E1消除，最终生成α,β-不饱和醛或酮
反应实例
Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1031-1034
Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 166-168
Eur. J. Org. Chem. 2008, 1759-1766
参考文献：
《Organic chemistry》Jonathan Clayden等。
《基础有机化学》 邢其毅等。
微信号｜xkchem0103
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