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生命科学
Life science
近日，阿肯色医科大学的湛凤凰教授和南华大学衡阳医学院的夏机良教授联合在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine发表了题为“Role of NEK2 in tumorigenesis and tumor progression”的综述。该论文全面系统地总结了NEK2基因在恶性肿瘤中的表达调控机制，及其在恶性肿瘤发生和进展中的作用机制，并提出基于NEK2开展恶性肿瘤靶向治疗的新策略。
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NEK2属于NIMA相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员。人源NEK2基因位于1号染色体上（1q32.2-1q41）。NEK2蛋白的N端是丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，C端结构域决定NEK2蛋白的活性、定位和稳定性。NEK2蛋白主要定位于细胞质和细胞核，在有丝分裂中起重要作用。在正常细胞中，NEK2低表达，其在mRNA和蛋白水平上均受到严格调控。而在肿瘤细胞中，NEK2异常高表达，并通过诱发染色体不稳定，激活肿瘤相关信号通路，调控mRNA选择性剪接、p53和纤毛解聚等机制促进恶性肿瘤发生和进展。此外，靶向NEK2已经展现出良好的抗癌潜力。因此NEK2是一个新癌基因，是治疗恶性肿瘤的新靶点。
NEK2在恶性肿瘤中异常高表达
NEK2的表达水平与癌症患者临床分期、转移、复发和不良预后显著相关。因此，该综述首先系统地总结了NEK2在24种恶性肿瘤中高表达，包括肝癌、肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤等。然后总结了NEK2在恶性肿瘤中的表达调控机制。NEK2被多种转录因子调控，如：抑癌基因RB和E2F4下调NEK2，而E7、FOXM1、E2F8、LIN9、OTX2和c-MYC上调NEK2。在蛋白水平，NEK2被抑癌基因APC/C泛素化，进而被蛋白酶体降解，因此APC/C基因失活能够上调NEK2表达水平。去泛素化酶USP7通过介导NEK2去泛素化上调其表达，而TRIP13能够增加USP7介导的NEK2去泛素化。此外，NH4+通过增强NEK2乙酰化水平抑制其在同一氨基酸位点的泛素化水平，进而上调NEK2。在表观遗传学水平，NEK2启动子高甲基化促进其表达。p53可直接结合NEK2的启动子区域阻碍其启动子甲基化，因此p53缺失或失活能够增加NEK2甲基化水平，并上调其表达水平。NEK2还被非编码RNA调控，多个circRNA/lncRNA-miRNA轴能够显著上调NEK2的表达水平。
▲图1. NEK2的表达调控机制
NEK2促进恶性肿瘤发生和进展
NEK2在中心体分离、纺锤体组装、染色体聚集和染色体分离过程中起重要作用。NEK2异常高表达会导致姐妹中心粒提前分离、纺锤体组装异常和染色体分离错误，最终导致染色体不稳定和非整倍体。染色体遗传变异是恶性肿瘤发生的主要诱因之一。因此NEK2可能通过诱发染色体异常促进恶性肿瘤发生。此外，该综述还总结了NEK2促进恶性肿瘤进展的分子机制。NEK2能够增强多条肿瘤相关信号通路，如：PI3K-AKT、Wnt-β-catenin、MAPK-ERK、HIPPO-YAP1和NIK-NF-кB等信号通路。作为一个mRNA选择性剪切因子激酶，NEK2通过调控SRSF1、hnRNPA1/2、RBFOX2、SAM68等多个mRNA选择性剪切蛋白活性促进恶性肿瘤细胞增值、转移和耐药。p53是重要的抑癌基因，NEK2通过磷酸化p53（Ser-315）促进其被蛋白酶体降解。p53缺失且NEK2异常高表达的癌症患者预后很差，靶向NEK2可能是治疗该类型患者的理想策略。NEK2还能通过减少中性粒远端附属物和激活KIF24促进纤毛解聚。纤毛解聚是细胞增值的先决条件，因此介导纤毛解聚也是NEK2促进恶性肿瘤进展的机制之一。
▲图2. NEK2促进恶性肿瘤进展的分子机制
NEK2促进肿瘤免疫逃逸
目前，针对免疫检查点的免疫疗法获得了良好的抗癌效果，如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。但是有部分癌症患者对上述免疫疗法不敏感，因此探究其免疫逃逸机制具有重要意义。在多种实体瘤中NEK2抑制肿瘤微环境免疫细胞浸润，促进肿瘤细胞内PD-L1蛋白稳定。在多发性骨髓瘤中NEK2激活免疫抑制细胞，如：Treg细胞和肿瘤相关巨噬细胞，并能够下调PD-L1表达水平。因此NEK2抑制剂联合PD-L1/PD-1抑制剂是一种理想的抗癌策略，并可能克服肿瘤免疫逃逸。
▲图3. NEK2促进肿瘤免疫逃逸
总结与展望
NEK2在恶性肿瘤发生和进展中扮演重要角色，表明其是一个理想的抗癌靶点。目前，科研人员已经开发了多种NEK2抑制剂，并在体内外实验中展现出良好的抗癌效果，但只有TAI-95进入临床Ⅰ期试验。NEK2抑制剂特异性、有效性和安全性方面的缺陷限制了其临床应用。采用纳米颗粒递送NEK2抑制剂，靶向NEK2上下游靶点，或者设计针对NEK2的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）等方法也许能有助于靶向NEK2应用于临床。
论文作者介绍
湛凤凰
教授
湛凤凰，教授，博士研究生导师，美国阿肯色医科大学（UAMS）骨髓瘤中心科研主任，Bart Barlogie讲席教授。1999年博士毕业于中南大学肿瘤研究所，博士毕业后在阿肯色医科大学从事博士后研究，先后在犹他大学、爱荷华大学和阿肯色医科大学担任副教授、终身教授和讲席教授。湛教授主要从事多发性骨髓瘤基础和临床转化研究，获得美国NIH多项基金（R01, U54, R21)，以及VA-Merit、DOD、LLS、MMRF-Senior和Riney Foundation等科研项目，在N Engl J Med、Cancer Cell、Blood、J Clin Invest、Cell Rep Med、Cancer Research、Nat Commun、Trends Mol Med等国际一流期刊发表科研论文180余篇。湛教授团队的多项科研成果已经进入多发性骨髓瘤临床试验，并展现出良好的临床应用前景。
夏机良
教授
夏机良，医学博士，南华大学衡阳医学院教授，博士研究生导师，湖南省普通高校青年骨干教师。2017年博士毕业于南方医科大学肿瘤研究所，2017-2020年在中南大学肿瘤研究所从事博士后研究。先后作为访问学者和联合培养博士生到美国犹他大学（2011-2013年）和爱荷华大学（2015-2017年）工作和学习。夏博士主要从事多发性骨髓瘤耐药机制研究，获得湖南省杰出青年科学基金，国家自然科学基金，中国博士后基金一等资助等多项科研项目，在Cancer Cell、Nat Commun、J Clin Invest、EBioMedicine、J Hematol Oncol、Trends Mol Med等国际一流期刊发表科研论文30余篇。
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下
期刊Trends in Molecular Medicine，
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▌论文标题：
Role of NEK2 in tumorigenesis and tumor progression
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471491424002120
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.molmed.2024.07.013
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