医学
Medicine
2024年10月4日，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星研究员团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine上发表了题为“Gene therapy for diffuse pleural mesotheliomas in preclinical models by concurrent expression of NF2 and SuperHippo”的研究论文。文章报道了一种基于腺相关病毒（AAV）的胸膜间皮瘤基因治疗新策略，并通过小鼠遗传肿瘤模型验证了该策略的有效性。
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胸膜间皮瘤(pleural mesothelioma)是一种恶性程度很高的罕见肿瘤（国家卫健委第二批罕见病目录收录），起源于胸膜表面的间皮细胞。目前，临床上针对间皮瘤的治疗主要依赖手术、放化疗，但不确定治疗是否获益。免疫治疗能改善患者的生存状况，但总体预后改善有限，中位总生存期仅为18个月。因此，亟需寻找新的策略用于胸膜间皮瘤的治疗。
作者在对胸膜间皮瘤患者样本进行全外显子测序的研究中，发现了包括NF2、BAP1、CDKN2A/B和TP53在内的多种抑癌基因的高频突变或缺失。此外，LATS2的失活突变也在胸膜间皮瘤患者中被发现。NF2和LATS2分别是Hippo抑癌信号通路中的重要接头蛋白与激酶，它们的突变提示Hippo信号通路在胸膜间皮瘤的发生发展中发挥重要作用。
余发星团队近期研究系统梳理了Hippo信号通路的核心信号网络，提出了HPO1和HPO2两个不同Hippo信号模块，其中WWC和NF2分别介导这两个模块的活化，并且基于WWC蛋白作用机制开发了SuperHippo迷你基因分子工具。NF2在胸膜间皮瘤中的失活突变频率高达40%，提示HPO2信号在该疾病中具有潜在调节作用，这一观点已在前人研究中得到验证。本研究发现HPO1信号同样参与胸膜间皮瘤的疾病进程，通过过表达SuperHippo提升HPO1活性能够显著抑制胸膜间皮瘤的发生发展。
基于这些发现，团队提出一种针对胸膜间皮瘤的“双管齐下”治疗新策略：一方面通过回补NF2恢复HPO2的正常功能，另一方面通过过表达SuperHippo使HPO1超活化，这样同时提升HPO1和HPO2活性，最大程度激活Hippo信号通路的抑癌功能。由于NF2和SuperHippo基因结构较小，可以被同一个AAV病毒携带并表达，可实现“一石二鸟”的功效。研究还表明，AAV6能够高效感染间皮细胞，因此团队最终制备了AAV6-SuperHippo-NF2 病毒以用于临床前研究。在Nf2/Trp53小鼠胸膜间皮瘤模型中，该病毒有效抑制了肿瘤进展并延长了小鼠生存期，显示出显著的抗癌潜能。
综上，该研究通过胸膜间皮瘤的细胞系及小鼠模型验证了Hippo信号通路，尤其是HPO1信号模块，在胸膜间皮瘤中发挥的抑癌作用。此外，研究还提出了全新的基因治疗新方案，并在小鼠遗传肿瘤模型中验证了该方案的可行性，为胸膜间皮瘤的精准治疗提供了新策略。本研究得到了科技部，国家自然科学基金委，上海市科委及上海市卫健委多个项目及基金的支持。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请余发星研究员进行了专访，请他为大家进一步详细解读。
作者介绍
余发星
研究员
余发星，复旦大学生物医学研究院暨附属儿科医院研究员，博士生导师，上海高校特聘教授。实验室主要专注于发育疾病及肿瘤发生的分子病理机制。迄今发表论文60余篇，其中以通讯或第一作者（含共同）在Cell， Molecular Cell， Cancer Cell， Developmental Cell， The EMBO Journal， Genes & Development， Cell Reports Medicine， Science Advances， Cell Research， Cell Reports等高水平期刊发表研究论文。并在Cell，Genes & Development， Annual Reviews，Cell Reports等期刊发表综述文章。论文被引用1万余次，连续入选中国高被引学者及World Top 2%科学家。目前承担国家自然科学基金（面上、优青、杰青）、科技部重点研发、上海市科委及上海市卫健委等多项国家或省部级项目。
朱锐
助理研究员
朱锐，复旦大学附属儿科医院助理研究员。研究方向包括：1）Hippo信号通路调控及其转化研究；2）儿童神经肿瘤机制研究。研究成果发表于Cell Reports Medicine, Science Advances, Cell Death & Diseases, American Journal of Pathology等学术期刊。获得国家自然科学青年基金项目资助。
其他作者：复旦大学生物医学研究院研究生柳鑫成为该论文共同第一作者。其他共同作者包括复旦大学生物医学研究院的张栩、钟振兴、靳茹炘三位研究生，以及祁思娴博士、顾远博士和王瑜助理研究员。该研究还得到了复旦大学凌晨研究员、叶丹研究员和韦恩州立大学陈康教授的大力支持。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Gene therapy for diffuse pleural mesotheliomas in preclinical models by concurrent expression of NF2 and SuperHippo
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379124004932
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101763
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