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生命科学
Life science
肠道是人体重要的免疫器官，具有丰富的免疫细胞，尤其是T淋巴细胞。肠道免疫微环境的紊乱与多种自身免疫性疾病的发病相关，如系统性红斑狼疮、多发性硬化症、1型糖尿病等。肠道免疫微环境的紊乱可以介导肠道免疫细胞向肠外迁移，从而导致肠外器官损伤。近日，来自中国医学科学院/北京协和医学院皮肤病医院的赵明教授和陆前进教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Immunology发表了题为“Contribution of gut-derived T cells to extraintestinal autoimmune diseases”的观点性综述文章，全面系统总结了肠道T细胞的迁移调控机制，以及在肠外自身免疫性疾病发病中的作用，并针对自身免疫性疾病提出了基于调控肠道来源T细胞的治疗及干预措施。
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肠道免疫微环境中的T细胞构成，及其与自身免疫性疾病的关系
肠道是丰富的T淋巴细胞库，肠道T细胞主要分布在肠道上皮层、固有层和肠道相关淋巴组织（GALT）中。GALT包括派氏淋巴结、肠系膜淋巴结和肠道中散在的淋巴滤泡等，它是针对肠道抗原诱导适应性免疫反应的场所，效应T细胞在此产生。肠道T细胞与肠道微生物群的相互作用共同维持肠道免疫稳态。肠道免疫微环境的失调可能导致肠道自身免疫疾病，如乳糜泻和炎症性肠病（IBD）。不仅如此，这种失调还可能介导多种肠外自身免疫疾病的发生，如多发性硬化症、1型糖尿病等。越来越多的证据表明，肠道来源的T细胞可以迁移到肠外组织中，并影响肠外自身免疫性疾病的发生发展。该文针对肠道T细胞是如何从肠道中迁出、进入肠外靶器官进而影响自身免疫性疾病的发生进行了系统总结。
肠道T细胞迁出
肠道中的T细胞具有高度的运动性。使用荧光转换小鼠研究肠道中的T细胞迁移时发现，在生理状态下，肠道固有层内T细胞移动活跃并有较快的周转率，在肠外的器官中可以观察到肠道来源的T细胞，并且这种迁移与肠道T细胞中受体S1PR的表达有关。肠道微生物群及其代谢产物在驱动肠道T细胞的迁出中扮演重要角色。高脂饮食诱导的微生物群失调可促进小鼠肠系膜淋巴结中的T细胞显著扩增，并促进其从肠系膜淋巴结迁出。分节丝状菌在自身免疫关节炎小鼠模型中诱导Tfh细胞从肠道迁出，介导全身自身抗体反应并加重关节炎。
肠源T细胞进入肠外靶器官
离开肠道进入循环后的T细胞可以返回肠道，这一过程称为肠道归巢，对维持肠道稳态至关重要。该过程依赖于CCR9、α4β7和α4β1等肠归巢受体，因此，在生理状态下，肠外器官较少有肠道来源T细胞的聚集。在疾病状态下，肠外的器官可以模拟肠归巢环境，异常表达肠源T细胞的配体，从而促使这些细胞在肠外的器官中聚集，并引起组织损伤。例如，在青光眼和原发性硬化性胆管炎中，MAdCAM-1在视网膜及肝脏组织异常高表达，并促进致病性肠源T细胞向组织浸润，引起组织损伤。动物实验表明，通过单克隆抗体阻断整合素α4β7或者MAdCAM-1，可以显著减少肠源T细胞在视网膜和肝脏组织中聚集，进而减轻组织损伤。目前，针对整合素α4β7的单克隆抗体Vedolizumab已成功用于治疗IBD患者，Vedolizumab用于治疗1型糖尿病的临床试验也正在进行中。针对α4整合素的单克隆抗体则可以同时阻断整合素α4β1和α4β7，并已用于IBD和多发性硬化症患者的治疗。然而，值得关注的是，直接阻断肠源T细胞受体或其配体也会影响T细胞正常的肠道归巢，可能引发潜在的健康问题。
肠源T细胞致病性的获得
肠源T细胞的致病性与肠道微环境有关，肠道微环境中有着丰富的肠道菌群及其代谢产物，这些菌群及代谢物可以重塑肠道T细胞的致病性。例如，肠道菌群可以通过分子模拟的方式赋予肠道T细胞致病性。肠道中微生物可以产生大量的多肽，并且部分多肽可以模拟自身抗原表位，发生交叉反应，进而激活肠道T细胞成为自身反应性T细胞，导致自身免疫性疾病的发生。在1型糖尿病中，IGRP206-214反应性CD8+ T细胞浸润胰岛导致组织损伤。研究发现，在肠道中表达整合酶的拟杆菌提供了一个抗原识别表位BacIYL36-44，该表位可以激活GALT中IGRP206-214反应性CD8+ T细胞。肠道中的梭杆菌门也可以表达类似于IGRP的模拟肽W15944，诱导CD8+ T细胞产生更强的细胞毒性，从而促进1型糖尿病小鼠模型的疾病进展。肠道中的罗伊氏乳杆菌可以表达模拟肽并激活肠道中的自身反应Th17细胞，从而加重实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型（EAE）的发病。在青光眼小鼠模型中，肠道微生物抗原通过交叉反应促进了自身免疫，菌群产生的热休克蛋白（HSP）激活了自身反应性Th1细胞，这些细胞浸润视网膜并加重了青光眼模型神经退行性病变。值得注意的是，肠源T细胞并非都是致病性的，例如，来自髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）特异性T细胞受体转基因小鼠的肠道上皮内CD4+ T细胞通过上调免疫调节分子LAG-3抑制了EAE的进展，提示肠道来源T细胞的调节作用不应被忽视。
▲图1. 菌群通过分子模拟赋予肠源T细胞致病性。
总结与展望
肠道T细胞在稳态下受到严密调控，并不会大量进入肠外组织并导致器官损伤。自身免疫状态下，肠道菌群或代谢物可以通过多种方式影响肠道T细胞的致病性，如分子模拟等。这些致病性T细胞可以引起肠外组织损伤从而导致自身免疫性疾病的发生。当然，部分肠源T细胞的保护作用不应被忽视。基于单克隆抗体阻断肠源T细胞的受配体是一个有前景的治疗方向。然而，如何精确地调控肠源T细胞的迁移，进而有效治且安全治疗自身免疫性疾病仍然需要更多的探索。
中国医学科学院/北京协和医学院皮肤病医院博士生王巧林及中南大学湘雅二医院硕士生吴雨彤为本文共同第一作者，中国医学科学院/北京协和医学院皮肤病医院的赵明教授和陆前进教授为本文通讯作者。
本文参考文献（上线划动查看）
论文作者介绍
赵明
研究员
赵明，中国医学科学院/北京协和医学院皮肤病医院研究员，博士生导师。主要从事自身免疫性皮肤病的发病机制及诊断与治疗研究。国家“万人计划”科技创新领军人才、国家自然科学基金优秀青年基金获得者。兼任中国免疫学会皮肤免疫分会秘书长、中华医学会皮肤性病学分会免疫学组副组长，国际知名期刊International Journal of Dermatology及Autoimmunity副主编，《中华皮肤科杂志》编委。主持国家自然科学基金重点项目、面上项目等课题8项。作为通讯作者和第一作者在Journal of Clinical Investigation（3篇）、Nature Communications（2篇）、Annals of the Rheumatic Diseases（3篇）、Trends in Immunology等国际著名学术期刊发表SCI收录论文81篇，H指数50。获授权发明专利12项，国际PCT专利3项。获得国家科学技术进步奖二等奖（排名第二）、湖南省自然科学奖一等奖等科技奖励6项。
陆前进
教授
陆前进，中国医学科学院/北京协和医学院长聘教授、主任医师，现任中国医学科学院皮肤病医院（研究所）执行院（所）长、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，中华医学会皮肤性病学分会前任主任委员，中国免疫学会皮肤免疫分会主任委员。40余年来致力于皮肤科临床、科研、教学工作，在免疫性皮肤病特别是红斑狼疮基础、转化及临床研究方面，取得一系列创新性成果。以第一或通讯/共同通讯作者在Lancet、JAMA、Blood、J Clin Invest、Nat Commun等发表SCI论文254篇，H指数71。2014-2023年连续10年入选医学领域中国高被引用论文学者榜单。获中国、美国、欧洲发明专利授权共23项，医疗器械注册证1个。作为第一完成人获国家科技进步奖二等奖、国际皮肤科联盟杰出贡献奖、第二十二届吴杨奖、第三届全国创新争先奖、第十六届谈家桢临床医学奖等多个奖项。
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊
Trends in Immunology,
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▌论文标题：
Contribution of gut-derived T cells to extraintestinal autoimmune diseases
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471490624001819
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.it.2024.07.006
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